劉若茜，陶帶花，韋艷秋，徐俊

作者單位

1116044 大連大連醫(yī)科大學(xué)研究生院

2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心認(rèn)知障礙科；國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)臨床醫(yī)學(xué)研究中心

腦出血雖然在卒中人群中僅占10%～15%，但其死亡率較高（第1年高達(dá)60%），對(duì)社會(huì)造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[1-2]。腦出血主要分為自發(fā)性和創(chuàng)傷性，其中自發(fā)性腦出血最常見(jiàn)的原因?yàn)楦哐獕翰『偷矸蹣幽X血管病，兩者約占自發(fā)性腦出血的80%，兩者不僅可以通過(guò)導(dǎo)致腦出血的發(fā)生間接導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，也可直接導(dǎo)致認(rèn)知功能的衰退[3-5]。

1 腦出血認(rèn)知功能障礙相關(guān)定義

認(rèn)知功能障礙從病理生理機(jī)制上主要包括血管性和神經(jīng)退變性等類型的認(rèn)知功能障礙，前者主要由大血管源性和小血管源性所導(dǎo)致，后者多為衰老基礎(chǔ)上的進(jìn)行性神經(jīng)退變[6-7]。2011年《血管性認(rèn)知障礙診治指南》定義VCI為腦血管病危險(xiǎn)因素、顯性或非顯性腦血管病引起的認(rèn)知功能障礙綜合征[8]。2014年國(guó)際血管行為和認(rèn)知障礙協(xié)會(huì)（society for vascular behavioral and cognitive disorders，VASCOG）提出血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive disorders，VCDs）這一新術(shù)語(yǔ)來(lái)完善VCI這一診斷，VCDs包括腦血管本身的疾?。X出血、腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血），也包括心臟病變與顱外大血管病變所導(dǎo)致的腦灌流異常引起的認(rèn)知功能障礙[9]。同時(shí)VASCOG確定了7類認(rèn)知功能障礙：注意力和處理速度、額葉執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)和記憶、語(yǔ)言、視覺(jué)結(jié)構(gòu)-感知能力、實(shí)踐-直覺(jué)-身體圖式和社會(huì)認(rèn)知，為認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究提供了依據(jù)[10-11]。

既往眾多研究證明腦血管病危險(xiǎn)因素包括高血壓病、糖尿病和高脂血癥等，腦血管病包括腦梗死和腦出血、腦白質(zhì)疏松和慢性腦缺血等。因此，診斷腦出血性VCI應(yīng)需滿足：①明確的腦出血病史（包括腦實(shí)質(zhì)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下血腫等）；②認(rèn)知功能障礙與腦出血之間有明確的因果及時(shí)間關(guān)系；③急性期影像學(xué)可見(jiàn)相應(yīng)的出血證據(jù)[12]。

2 腦出血認(rèn)知功能障礙的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

2.1 淀粉樣腦血管病 自發(fā)性淀粉樣腦血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是一種常見(jiàn)的和年齡相關(guān)的腦小血管疾病，老年人自發(fā)性腦葉出血通常歸因于CAA，而CAA相關(guān)的腦出血復(fù)發(fā)率極高[13]。2017年Andreas Charidimou等[14]發(fā)表的薈萃分析表明，與非CAA相關(guān)腦出血相比，CAA相關(guān)的腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加了7倍。

既往CAA的確診需要病理學(xué)證據(jù)，臨床診斷率低。近期研究提示CAA臨床診斷通過(guò)腦葉微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和皮質(zhì)淺表性硬化、腔隙及出血的形態(tài)來(lái)輔助診斷，在改良波士頓標(biāo)準(zhǔn)中提出，腦葉多發(fā)CMB可以支持CAA的診斷[15]。Marco Pasi等[16]認(rèn)為腦葉多發(fā)腔隙也與CAA相關(guān)。Mark A Rodrigues等[17]提出，蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血呈指樣突起（影像學(xué)表現(xiàn)）及載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）ε4基因型可以輔助診斷CAA；當(dāng)蛛網(wǎng)膜下腔出血和其他任一個(gè)變量同時(shí)存在時(shí)，診斷CAA的特異性達(dá)96%，而作為排除標(biāo)準(zhǔn)，上述3項(xiàng)變量都缺乏時(shí)可以排除CAA。但上述方法識(shí)別早期CAA仍很困難，因?yàn)樵缙贑AA在MRI上較少出現(xiàn)多發(fā)病灶（主要是出血）或缺乏特征性CAA表現(xiàn)[18]。Nicolas Raposo等[19]報(bào)道，CAA相關(guān)腦出血的皮層florbetapir（示蹤劑）攝取率明顯高于深部腦出血，提示以florbetapir F18為示蹤劑的PET有助于診斷CAA相關(guān)腦出血。

CAA所致的認(rèn)知功能障礙有其臨床獨(dú)特性，Nevicia F.Case等[20]比較了CAA、AD、輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和缺血性卒中患者認(rèn)知功能障礙特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)與其他各組比較后，CAA的總體認(rèn)知功能損害特征更類似于VCI。Gargi Banerjee等[21]發(fā)現(xiàn)CAA與癥狀性腦出血發(fā)生前認(rèn)知功能下降有關(guān)，這提示CAA發(fā)生時(shí)的小血管破壞可獨(dú)立導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

2.2 高血壓血管改變 高血壓是腦血管疾病中重要的可干預(yù)因素[22]。而眾多研究表明高血壓同樣是VCI的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[23-25]。高血壓導(dǎo)致認(rèn)知障礙的可能機(jī)制包括：①高血壓可以導(dǎo)致腦血管結(jié)構(gòu)的破壞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制障礙，從而導(dǎo)致白質(zhì)受損；②腦小血管病長(zhǎng)期負(fù)荷增高，導(dǎo)致玻璃樣變及管腔狹窄閉塞改變，相應(yīng)供血區(qū)域腦白質(zhì)缺血缺氧，神經(jīng)突觸連接及髓鞘完整性破壞，如累及額葉等，則導(dǎo)致皮質(zhì)下認(rèn)知功能環(huán)路損害，從而出現(xiàn)執(zhí)行功能等的損害；③長(zhǎng)期高血壓可減少大腦皮質(zhì)毛細(xì)血管數(shù)量，導(dǎo)致靜息腦血流量、腦血管儲(chǔ)備功能及腦循環(huán)調(diào)節(jié)機(jī)制降低，全腦體積和海馬體積均減小，促進(jìn)神經(jīng)退變；④高血壓可通過(guò)氧化應(yīng)激機(jī)制激活血管內(nèi)皮細(xì)胞上晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）信號(hào)通路，促進(jìn)β淀粉樣蛋白沉積和磷酸化Tau蛋白積聚，加重了認(rèn)知功能的損害[26]。

近期研究提示，中年高血壓患者的晚年認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)增高[23-24]。2016年AHA關(guān)于高血壓對(duì)認(rèn)知功能影響的科學(xué)聲明中，認(rèn)為中年高血壓導(dǎo)致遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙證據(jù)明確，但老年高血壓與認(rèn)知功能障礙之間關(guān)系尚不明確[26]。來(lái)自荷蘭的基于社區(qū)人群的老年人降壓治療停藥（Discontinuation of Antihypertensive Treatment in Elderly People，DANTE）研究觀察了老年人群停止降壓治療對(duì)認(rèn)知功能的影響，研究入組385例75歲以上行降壓治療伴MCI而無(wú)嚴(yán)重心血管疾病的高血壓患者，按1∶1比例隨機(jī)分為停藥組和持續(xù)降壓組，入組后治療2年停藥組停藥，停藥16周后開(kāi)始隨訪評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)停用降壓藥物并不能改善老年MCI患者的認(rèn)知狀態(tài)、心理學(xué)或一般日常功能[27]。而Bo Qin等[28]通過(guò)對(duì)976例社區(qū)老年高血壓患者進(jìn)行5年的隨訪發(fā)現(xiàn)老年人的血壓波動(dòng)可能會(huì)加速認(rèn)知功能下降，且主要表現(xiàn)為語(yǔ)言記憶和單詞記憶能力的下降；55～64歲的患者舒張壓波動(dòng)大與認(rèn)知功能減退較快有關(guān)，但是65歲以上的患者未出現(xiàn)這一特點(diǎn)。綜上可見(jiàn)老年高血壓患者的血壓控制尚需進(jìn)一步的研究，應(yīng)對(duì)患者采用個(gè)體化的降壓方案。

2.3 腦微出血 腦微出血是較常見(jiàn)的一種腦血管病，其既是腦出血病因，也是腦出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素[12]，CAA型腦出血和高血壓型腦出血在腦出血的發(fā)病部位上有著不同的表現(xiàn)，發(fā)生在腦葉區(qū)域的腦出血更有可能是由腦淀粉樣血管病引起，且多伴有認(rèn)知功能損害。

David J.Werring等[29]通過(guò)Logistic回歸分析證實(shí)腦微出血是認(rèn)知損傷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，微出血灶數(shù)量和受損認(rèn)知域數(shù)量之間存在相關(guān)性（r=0.44，P=0.03）。2016年Saima Hilal等[30]對(duì)不同人種進(jìn)行了信息收集及分析，發(fā)現(xiàn)CMB是認(rèn)知功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CMB的存在也與腦出血的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Andreas Charidimou等[31]薈萃分析10項(xiàng)前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)CMB的存在與腦出血的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性高于缺血性卒中。之后Duncan Wilson等[32]納入更多不同人種的多項(xiàng)隊(duì)列的大樣本研究，并增加CMB數(shù)量（負(fù)荷）這一量化因素，得出更明確的結(jié)論：CMB數(shù)量比種族更能預(yù)測(cè)缺血性卒中和腦出血的風(fēng)險(xiǎn)；隨著CMB數(shù)量的增加，腦出血的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)缺血性卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。2017年Kui Kai Lau等[33]報(bào)道，≥5個(gè)微出血、獨(dú)立的血管危險(xiǎn)因素、抗血栓藥物使用和小血管疾病的其他神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物（皮質(zhì)下和腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)、基底節(jié)和半卵圓中心血管周圍間隙、腔隙）是國(guó)人繼發(fā)性腦出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；在缺血性卒中患者中，不論CMB的數(shù)量還是位置，都不能預(yù)測(cè)缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，如果CMB數(shù)量＜5個(gè)，則不應(yīng)將腦微出血的存在視為抗血小板藥物的禁忌證，因?yàn)閺?fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了腦出血風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于腦微出血灶數(shù)量≥5個(gè)的患者，腦出血的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)與復(fù)發(fā)性缺血性卒中相似，因此應(yīng)個(gè)體化選擇抗血小板藥物。

有研究表明腦白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙擴(kuò)大、血管源性腔隙、腦微出血等與認(rèn)知功能障礙相關(guān)[34-37]。2018年Stroke上發(fā)表的最新研究表明血管周圍間隙作為一種腦小血管疾病，并不能預(yù)測(cè)認(rèn)知功能衰退，但腔隙可預(yù)測(cè)認(rèn)知功能衰退，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了區(qū)分腔隙和血管周圍間隙在研究血管性認(rèn)知障礙中的重要性[37]。

3 腦出血前和腦出血后認(rèn)知功能障礙

3.1 腦出血前發(fā)生認(rèn)知功能障礙 相當(dāng)比例的腦出血患者在發(fā)病前已有認(rèn)知功能障礙，這可歸因于上文所提及的多種導(dǎo)致腦出血發(fā)病的腦血管危險(xiǎn)因素及腦小血管疾病的直接作用。2012年Sarah T.Pendlebury[38]發(fā)現(xiàn)卒中前癡呆的患病率為15%，且發(fā)生缺血性卒中或腦出血的患者卒中前癡呆的發(fā)生率相當(dāng)。2010年，Charlotte Cordonnier等[39]入組417例腦出血患者，發(fā)現(xiàn)發(fā)病前癡呆總體患病率為16%，其中腦葉組癡呆患病率最高（23%），深部出血組為12%，后顱窩出血組為9%。2017年Mona Laible[40]入組了89例腦出血急性期患者，其中16例（18%）為腦出血前認(rèn)知功能障礙，8例（8.9%）為腦出血前癡呆，作者指出腦出血發(fā)病前存在較高頻率的認(rèn)知功能障礙，提示導(dǎo)致腦血管病發(fā)生的血管病變因素可能在認(rèn)知功能障礙發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。2018年Gargi Banerjee等[21]發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究也支持了這一觀點(diǎn)，該研究入組166例腦出血患者，通過(guò)單因素和多因素分析后顯示，CAA是腦出血前認(rèn)知功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且CAA越嚴(yán)重，認(rèn)知功能下降程度越重。

3.2 腦出血后發(fā)生認(rèn)知功能障礙 卒中后認(rèn)知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）作為卒中常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響著卒中后患者的生存質(zhì)量。2018年Stroke發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示卒中發(fā)生能改變患者的認(rèn)知功能狀態(tài)軌跡，尤其是老年人及心源性卒中患者卒中后的整體認(rèn)知功能下降最明顯[41]。Alessandro Biffi等[4]將腦出血后癡呆分為早發(fā)的腦出血后癡呆（early post intracerebral hemorrhage dementia）和遲發(fā)的腦出血后癡呆（delayed post intracerebral hemorrhage dementia），研究探討了與這兩種癡呆相關(guān)的危險(xiǎn)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血腫大小和出血是否發(fā)生在腦葉與早發(fā)的腦出血后癡呆有關(guān)，與遲發(fā)的腦出血后癡呆無(wú)關(guān)。2012年，Pierre Yves Garcia等[42]在一項(xiàng)回顧性橫斷面研究中首次評(píng)估了腦出血隊(duì)列中認(rèn)知功能障礙的發(fā)病頻率和模式，經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)出院時(shí)mRS＞1分和出血量是患者發(fā)生癡呆的預(yù)測(cè)因素。2016年，Solène Moulin等[5]發(fā)表的前瞻性研究探討了腦出血后發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，研究入組218例卒中發(fā)病前無(wú)癡呆的自發(fā)性腦出血患者，發(fā)現(xiàn)自發(fā)性腦出血存活患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)很大，尤其卒中后第一年的風(fēng)險(xiǎn)最大；腦葉出血患者新發(fā)癡呆發(fā)生率是非腦葉腦出血患者的2倍；存在CAA是導(dǎo)致新發(fā)癡呆的一個(gè)促進(jìn)因素。這些發(fā)現(xiàn)與Alessandro Biffi等[4]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，針對(duì)認(rèn)知功能障礙的研究應(yīng)從病理生理機(jī)制及相關(guān)腦小血管病層面進(jìn)行分析，從而制定個(gè)體化的干預(yù)方案來(lái)預(yù)防和治療腦血管病相關(guān)的認(rèn)知疾病。腦血管病的各種因素往往互為因果，把腦血管病、腦小血管病及認(rèn)知功能障礙一同探討，更有助于為腦出血相關(guān)認(rèn)知功能障礙的早期干預(yù)及治療提供思路。

【點(diǎn)睛】腦出血相關(guān)認(rèn)知功能障礙，與腦出血本身有關(guān)，也與卒中發(fā)病前就已經(jīng)出現(xiàn)的病理生理機(jī)制及腦小血管病有關(guān)，需要有針對(duì)性的綜合治療。