楊心怡 郝俊杰 李剛

腦卒中是當(dāng)前威脅人類健康的主要疾患之一,具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率、高復(fù)發(fā)率等特點。2013年中國腦卒中的年齡標(biāo)化患病率為1 114.8/10萬,發(fā)病率為246.8/10萬,病死率為114.8/10萬[1],給患者家庭和社會帶來了沉重的心理和經(jīng)濟負擔(dān);其中,缺血性腦卒中是最主要類型,占全部腦卒中的77.8%,腦出血占15.8%,蛛網(wǎng)膜下腔出血約占4%,其他約占2%[1]。明確腦卒中尤其是缺血性腦卒中的危險因素對于其預(yù)防,包括二級預(yù)防尤為重要。近年來,對缺血性腦卒中危險因素的認識取得了較大進展,現(xiàn)綜述分析如下。

一、不可干預(yù)的危險因素

此類危險因素包括年齡、性別、種族、遺傳因素等。腦卒中的發(fā)病率隨年齡增長而增加,超過85歲的腦卒中患者占全部腦卒中患者的17%,病死率及致殘率也更高[2]。妊娠是年輕女性的首要腦卒中危險因素,這主要是由妊娠期高血壓病引起的[3]。腦卒中的性別差異也與年齡相關(guān),隨著年齡的增長,女性腦卒中發(fā)病率和腦卒中相關(guān)病死率會更高[4]。腦卒中的種族研究提示,與白人相比,美國的非洲裔美國人和西班牙裔美國人的腦卒中風(fēng)險更高[5]。遺傳因素也是腦卒中的不可干預(yù)危險因素,父母史和家族史增加了腦卒中的風(fēng)險,父母在65歲之前發(fā)生腦卒中會使子女腦卒中的風(fēng)險增加3倍,即使調(diào)整了常規(guī)的危險因素,這個風(fēng)險仍然存在[6]。因此,對于妊娠、高齡、有腦卒中家族史、腦卒中高發(fā)種族的人群要更加重視,注意定期評估其腦卒中可干預(yù)危險因素,采取積極措施預(yù)防腦卒中發(fā)病。

二、可干預(yù)的危險因素

1.高血壓:一項22個國家參與的病例對照研究(INTERSTROKE研究)證實高血壓是腦卒中最重要的可干預(yù)危險因素[7],也是腦卒中復(fù)發(fā)的高危因素[8]。在美國,腦卒中的病死率在下降,從第三位主要死因降為第四位,這是集合了公共衛(wèi)生和臨床醫(yī)學(xué)的重大成功,而這其中最重要的就是高血壓控制的改善[9]。

血壓波動是一個復(fù)雜的現(xiàn)象,有研究顯示血壓變異性是獨立于平均血壓之外的缺血性腦卒中危險因素,并與缺血性腦卒中的轉(zhuǎn)歸顯著相關(guān)[10]。Tao等[11]研究發(fā)現(xiàn),在缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者中,長期監(jiān)測的血壓變異性較短期監(jiān)測的血壓變異性能更可靠的預(yù)測腦卒中的復(fù)發(fā)。中國對20 702名高血壓患者的隨訪研究提示收縮壓的變異性是中國高血壓患者首次腦卒中的獨立預(yù)測因子[12]。但是一項對個體血壓變異性與心血管疾病風(fēng)險相關(guān)性的研究,心血管健康研究(cardiovascular health Study,CHS)提示,長期隨訪的收縮壓變異性與隨后的心肌梗死及病死率獨立相關(guān),而與腦卒中的發(fā)生率無關(guān)[13]。因此尚需更多的臨床研究證實血壓變異性與腦卒中風(fēng)險之間的相關(guān)性。

2.糖尿病:是腦卒中的獨立危險因素,糖尿病患者腦卒中的風(fēng)險是無糖尿病者的2倍[14]。INTERSTROKE 研究證實,糖尿病占全部首次急性腦卒中可歸因風(fēng)險的5%[7]。一項64個隊列研究的meta分析提示,女性糖尿病患者腦卒中風(fēng)險顯著高于男性患者,這與其他主要心血管危險因素的性別差異無關(guān)[15]。中國首例對糖尿病死亡及死亡原因的長期人群隊列研究提示,糖尿病與死亡風(fēng)險顯著增加有關(guān),而且在男性和女性糖尿病患者中均有近乎一半的死因是因為腦卒中,而非心肌梗死[16]。研究顯示,血糖調(diào)節(jié)異常會增加輕度缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者再發(fā)腦卒中的風(fēng)險[17]。一項入組576例中國糖耐量受損患者的臨床研究證實,早期進展為糖尿病者較回歸正常糖耐量者有更高的腦卒中風(fēng)險,這項試驗也提示旨在糖尿病前期患者糖耐量正?；母深A(yù)措施可能降低腦卒中的發(fā)病率[18]。因此,無論糖尿病,還是空腹血糖受損或者糖耐量異常均是腦卒中的危險因素。

3.心房顫動及其他心臟疾病:心房顫動是心源性缺血性腦卒中的病因之一,可導(dǎo)致心房內(nèi)血栓形成,尤其是左心耳血栓形成,從而引起包括腦卒中在內(nèi)的血栓栓塞事件。研究顯示,10%～20%的缺血性腦卒中患者合并心房顫動[19]。但房顫并不一定是腦卒中發(fā)生的病因,尤其是新診斷的房顫的致病意義仍然存在爭議,目前關(guān)于新診斷的房顫與腦卒中的關(guān)系主要有三種假說:(1)房顫引腦卒中。(2)腦卒中引起房顫。(3)是房顫與引起腦卒中的其他因素相關(guān)[20]。Witsch等[21]的臨床研究證實,缺血性腦卒中住院后新增診斷心房顫動較出血性腦卒中或非腦卒中情況更為常見,但也指出此類房顫患者不一定在腦卒中前就有房顫,腦卒中后房顫的發(fā)現(xiàn)不應(yīng)該減少對其他危險因素的徹底評估和治療。因此對于合并心房顫動的腦卒中患者要綜合分析,確定本次發(fā)病是否為心源性栓塞導(dǎo)致,同時要重視其他危險因素的評估和治療。大型人口統(tǒng)計學(xué)樣本提示,非陣發(fā)性室上性心動過速作為一個新型的危險因素,與缺血性腦卒中的發(fā)生獨立相關(guān),即使調(diào)整房顫之后,仍能使缺血性腦卒中風(fēng)險增加1倍[22]。有研究顯示,V1導(dǎo)聯(lián)上的P波,可以反映左心房的收縮功能,是獨立于心房顫動之外的腦卒中預(yù)測因素[23]。V1導(dǎo)聯(lián)上P波波峰,P波持續(xù)時間和最大P波面積是可用于預(yù)測缺血性腦卒中發(fā)生的心電標(biāo)志物,也支持了即使沒有心房顫動,心房心肌病也可能升高血栓栓塞風(fēng)險[24]。

4.血脂異常:高脂血癥被定義為總膽固醇超過220 mg/dL,甘油三酯超過160 mg/dL,高密度脂蛋白低于40 mg/dL,低密度脂蛋白高于160 mg/dL或有使用降脂藥治療史的患者。Kumral等[25]在腦卒中復(fù)發(fā)危險因素的臨床研究中證實,高脂血癥與缺血性腦卒中5年內(nèi)復(fù)發(fā)具有相關(guān)性,特別是大動脈粥樣硬化型腦卒中,可能是由于這一類患者基線動脈粥樣硬化狹窄的程度更為嚴重。Zhao等[26]研究也顯示,致動脈粥樣硬化性血脂異?；颊叩娜毖阅X卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險更高,致動脈粥樣硬化性血脂異常被定義為高密度脂蛋白降低和甘油三酯升高。Lee等[27]研究發(fā)現(xiàn),在患有糖尿病的男性及女性患者中,空腹?fàn)顟B(tài)下甘油三酯水平升高合并高密度脂蛋白水平降低會增加冠心病和缺血性腦卒中的風(fēng)險。因此,無論高膽固醇,高甘油三酯,高密度脂蛋白降低,低密度脂蛋白升高或有使用降脂藥治療史均是缺血性腦卒中的危險因素。

5.動脈粥樣硬化:顱內(nèi)動脈粥樣硬化(intracranial atherosclerotic, ICAS)是缺血性腦卒中的常見病因,中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化(chinese intracranial atherosclerosis,CICAS) 研究證實ICAS是中國腦血管病患者中最常見的血管病變,與腦卒中復(fù)發(fā)的高風(fēng)險密切相關(guān)[28]。ICAS的危險因素主要包括年齡、種族、高血壓、高脂血癥、代謝綜合征、吸煙等[29],與缺血性腦卒中的危險因素相同。近期,Zhu等人研究的亞組分析提示,同時存在較高的中性粒細胞水平和ICAS可導(dǎo)致90 d腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險增加2.65倍,結(jié)合兩者比單獨使用二者之一可以更好地預(yù)測新發(fā)腦卒中的風(fēng)險[30]。這提示炎癥可能參與了ICAS引起缺血性腦卒中的發(fā)病過程。

盡管ICAS是亞洲缺血性腦卒中患者的主要血管病變,但20%～30%的亞洲缺血性腦卒中患者發(fā)病或死亡是顱外動脈粥樣硬化(extracranial atherosclerotic, ECAS)所導(dǎo)致的[28]。Wang等[31]研究證實,ECAS在中國缺血性腦卒中患者中的分布沒有年齡差異,不過年輕患者嚴重的ECAS發(fā)病率高于老年患者,這可能與吸煙有關(guān)。將CICAS研究中入組患者數(shù)據(jù)分析也得到了吸煙與顱外而非顱內(nèi)的動脈粥樣硬化性狹窄相關(guān)的近似結(jié)論[32]。

6.代謝綜合征:是一組包含血糖異常,血壓升高,高甘油三酯,低密度脂蛋白升高和中心性肥胖等血管危險因素的復(fù)雜疾病,已被證實能夠增加心血管疾病和缺血性腦卒中的風(fēng)險,在急性缺血性腦卒中患者中發(fā)病率可高達58.3%[33]。一項入組10 292例患者的隨訪研究提示,代謝綜合征中的高血壓與缺血性腦卒中風(fēng)險增加顯著相關(guān)[34]。Li等[35]將5個隊列研究進行了Meta分析,認為代謝綜合征與總體腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險增加有關(guān)。但Chen等[36]研究發(fā)現(xiàn),合并代謝綜合征和糖尿病的輕型腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者的90 d腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險升高,而未發(fā)現(xiàn)僅患有代謝綜合征的患者90 d腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險升高。因此,在特定人群中,如輕型腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者,代謝綜合征是否為腦卒中復(fù)發(fā)危險因素尚待進一步研究。

7.高同型半胱氨酸血癥:研究顯示同型半胱氨酸(homocysteinemia,Hcy)可以使血管平滑肌細胞老化或纖維化,還可以通過與脂蛋白結(jié)合促進動脈粥樣硬化;此外,Hcy可以促進血小板聚集和黏附,從而誘發(fā)血栓形成,導(dǎo)致缺血性腦卒中復(fù)發(fā)[37]。但Kumral等[38 ]的前瞻性研究提示, 高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia, hHcy)不是缺血性腦卒中5年內(nèi)復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子,其原因仍不明確,可能與卒中后飲食、生活習(xí)慣改變等有關(guān)。因此，hHcy是否為缺血性腦卒中的獨立危險因素尚待進一步研究證實。

8.飲酒與吸煙:酒精與缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險呈J型相關(guān),少至中量的飲酒能降低缺血性腦卒中的風(fēng)險,而大量飲酒的作用相反[39-40 ]。Suzuki等[41]研究提示在≥65歲的患者中,吸煙超過800支/年的患者缺血性腦卒中發(fā)病率顯著升高,REGARDS研究證實二手煙也是缺血性腦卒中的獨立危險因素,暴露于二手煙的人群較非暴露人群腦卒中風(fēng)險增加30%[42]。

9.超重或肥胖:研究顯示,超重與缺血性腦卒中風(fēng)險增加相關(guān),從相對正常的20 kg/m2開始,體重指數(shù)每增加1-U,缺血性腦卒中的風(fēng)險增加約5%[43]。近期大型數(shù)據(jù)分析顯示，超重伴發(fā)的腦卒中風(fēng)險增加有3/4歸因于高血壓等傳統(tǒng)危險因素,因此,在控制體重的同時應(yīng)積極控制患者伴發(fā)的傳統(tǒng)危險因素[44]。

10.睡眠呼吸障礙:以阻塞性、中樞性或混合性呼吸暫停為特征的呼吸睡眠障礙出現(xiàn)在50%～70%的缺血性腦卒中患者中,最常見的類型是阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)[45]。近期研究顯示,OSA不僅是缺血性腦卒中的危險因素,也是觸發(fā)因素,治療OSA有助于預(yù)防缺血性腦卒中,特別是發(fā)生在睡眠過程中的缺血性腦卒中[46]。

11.運動缺乏:運動能改善血管危險因素如高血壓,糖尿病,肥胖,高脂血癥等,這其中的每個因素都能影響腦卒中的發(fā)生風(fēng)險[47]。運動不僅可以降低腦卒中的發(fā)生率,與較輕的腦卒中嚴重程度也密切相關(guān),輕度體力運動(4 h/周)和中度體力運動(2～3 h/周)都被證實是有益的[48]。

12.營養(yǎng):預(yù)防缺血性腦卒中的飲食通過各種營養(yǎng)素相互作用來調(diào)節(jié),堅持地中海飲食,即大量攝入水果、蔬菜、堅果、全麥和橄欖油,中等量攝入魚類,少量攝入紅肉,與較低的缺血性腦卒中發(fā)生率相關(guān)[49]。

13.其他:缺血性腦卒中的其他危險因素還包括胰島素抵抗、高D-二聚體、感染、慢性腎臟疾病、自身免疫性疾病及系統(tǒng)性血管炎、社會心理壓力、空氣污染等[50-52]。

在美國,腦卒中的病死率在下降,從第三位主要死因降為第四位,是集合了公共衛(wèi)生和臨床醫(yī)學(xué)的重大成功[9]。美國AHA/ASA缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作預(yù)防指南指出,應(yīng)注意危險因素的控制,包括高血壓、糖尿病、心房顫動、血脂異常、動脈粥樣硬化、代謝綜合征、高同型半胱氨酸血癥、酒精、吸煙、肥胖、睡眠呼吸障礙、運動缺乏及營養(yǎng)等[53]。這對于中國有極大的借鑒意義,為了降低腦卒中,尤其是缺血性腦卒中的發(fā)病率及病死率,必須重視對各項危險因素,尤其是可干預(yù)危險因素的評估及預(yù)防。另外,對未知的或未確定的危險因素尚需展開進一步的研究。