伊力亞爾·麥麥提江 克力木·阿不都熱依木

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux diseasese，GERD）是一個常見的消化系統(tǒng)慢性疾病，是指胃內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀和（或）并發(fā)癥的一種疾病。GERD發(fā)病后，胃酸反流到食管導致食管下段黏膜被胃酸破壞，對食管造成器質(zhì)性損傷?；颊呷粘Ｉ钯|(zhì)量大幅度下降，嚴重時還會引發(fā)包括巴雷特食管、食管裂孔疝乃至食管腺癌、賁門癌在內(nèi)的多種惡性消化系統(tǒng)疾?。?］。依據(jù)內(nèi)鏡下有無食管黏膜損傷，胃食管反流病可分為非糜爛性反流?。╪on-erosive reflux disease，NERD）和糜爛性反流?。╡rosive reflux disease，ERD）［2］。該病的特點具有廣泛的典型癥狀，如胃灼熱和反酸，一些不典型癥狀，包括吞咽困難和胸痛，食管外表現(xiàn)，如哮喘、慢性咳嗽和喉炎等［3］。世界范圍內(nèi)基于人群的研究報告中，每周GERD癥狀的發(fā)病率至少為13%，但存在相當大的地理差異。由于研究設(shè)計的異質(zhì)性，精確估計較困難，但GERD的患病率似乎在南亞和東南歐最高（超過25%），在東南亞、加拿大和法國最低（＜10%）［4］。GERD的發(fā)病機制有多種，包括：（1）運動異常，如下食管括約?。╨ower esophageal sphincter，LES）靜息狀態(tài)受損、一過性下食管括約肌松弛（transient lower lower esophageal sphincter relaxation，TLESR）、食管酸清除受損和胃排空延遲；（2）解剖因素，如食管裂孔疝和肥胖［5］。

胰島素敏感性是指胰島素在調(diào)節(jié)血糖過程中發(fā)揮正常生理作用的能力。胰島素通過誘導胰島素敏感組織如骨骼肌、脂肪和心臟中的葡萄糖攝取來降低血糖。胰島素在控制血糖的同時，還抑制肝臟、腎臟和小腸的葡萄糖生成。當胰島素敏感組織對胰島素產(chǎn)生反應時，就會發(fā)生胰島素抵抗。在胰島素敏感性測定中，胰島素抵抗具有空腹高胰島素血癥和高血糖、糖基化血紅蛋白（HbA1c）升高、餐后高血糖、高脂血癥、糖耐量受損、胰島素耐量受損、葡萄糖輸注率下降、肝葡萄糖產(chǎn)量增加、胰島素一期分泌喪失、低脂聯(lián)素血癥、血漿炎癥標志物升高等特點［6］。在臨床中，胰島素抵抗可能表現(xiàn)為肥胖、血脂異常和高血糖。這些相關(guān)的異常具有心血管事件的高風險，即代謝綜合征［7］。除了心血管事件的風險外，胰島素抵抗還可能與其他疾病相關(guān)，如多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝和胃食管反流疾?。?］。

一、胰島素抵抗對胃食管反流病的作用

有許多研究將胃食管反流疾病與代謝綜合征聯(lián)系起來。Park等［9］的一項研究表明，糜爛性食管炎與代謝綜合征之間存在關(guān)聯(lián)。Wu等［10］的另一項研究顯示，反流性食管炎患者的代謝綜合征患病率明顯高于對照組，與其相關(guān)的參數(shù)為外周血、空腹血糖。高血糖是胰島素抵抗的結(jié)果。眾所周知，GERD的機制主要是由LES的紊亂引起的?？崭寡呛虶ERD癥狀之間的關(guān)系可通過食管的感覺和運動功能的干擾來解釋。高血糖引起的運動改變包括：食管遠端蠕動波持續(xù)時間延長、蠕動速度減慢、食管壓力降低、胃排空減慢［11-12］。而在正常個體中，高血糖會降低食管下括約肌壓力和食管蠕動速度［13］。此外，在高血糖狀態(tài)下，一過性下食管括約肌松弛時間增加［14］。這可能是與食管內(nèi)肌間神經(jīng)叢損傷有關(guān)，肌間神經(jīng)叢支配食管遠端和LES的平滑肌，長期糖尿病引起的神經(jīng)病變可影響肌間神經(jīng)叢，導致食管運動障礙［13］。與GERD相關(guān)的代謝綜合癥被廣泛研究的組成部分是肥胖。需要強調(diào)的一點是，肥胖不是胰島素抵抗的結(jié)果，而是一種可以減少胰島素對葡萄糖調(diào)節(jié)作用的變量［15］。引起肥胖患者GERD的因素有多種，包括胃食管括約肌梯度升高、裂孔疝發(fā)生率、腹內(nèi)壓、胰膽酶輸出等。肥胖是GERD的獨立危險因素，尤其是糜爛性食管炎，其主要機制與LES的一過性松弛有關(guān)［10］。

除機械機制外，脂肪組織，特別是內(nèi)臟脂肪組織的代謝活性增加，增加了包括IL-6和TNFα在內(nèi)的脂肪因子分泌，這些因子在食管運動中起作用［9，16］。胃食管反流與細胞因子相關(guān)的機制是一個相互加劇的循環(huán)。脂肪組織產(chǎn)生的IL-6、IL-1等促炎細胞因子可減少食管肌肉收縮。反流的存在可通過從反流液中產(chǎn)生細胞因子，刺激食管上皮細胞產(chǎn)生可能對食管組織造成損害的趨化因子，從而進一步導致食管炎［17］。炎癥系統(tǒng)的激活將導致粘附分子和其他細胞因子的產(chǎn)生增加，從而增加炎癥。此外，內(nèi)皮細胞的活化也會增加炎癥的進展。酸反流會導致血小板活化因子（PAF）的形成，血小板活化因子隨后從黏膜釋放出來，激活環(huán)肌，導致IL-6、H2O2和IL-1β的產(chǎn)生。眾所周知，這些因子通過抑制乙酰膽堿的釋放來減少神經(jīng)源性肌肉收縮［16-17］。

二、胃食管反流病對胰島素抵抗的作用

胰島素抵抗可直接與GERD事件相關(guān)。Ming等［18］研究表明，胰島素抵抗與糜爛性胃炎有明顯的相關(guān)性，但代謝綜合征與GERD無關(guān)，這可能是由于胰島素抵抗和代謝綜合征不能總是共存，每一種都可能是疾病的獨立因子。歐洲的一項研究［19］報道，由于長期GERD導致的Barretts食管患者的胰島素抵抗率高于沒有Barretts食管的患者。據(jù)報道［9］，韓國糜爛性食管炎患者的胰島素抵抗高于非糜爛性食管炎肥胖人群。此外，有研究［20］表明，隨著生活方式的改善，GERD癥狀和HOMA-IR值均有改善。然而，日本研究［21］表明，胰島素敏感性與GERD癥狀負相關(guān)，但胰島素抵抗與GERD嚴重程度無顯著關(guān)系。

胰島素抵抗與胃食管反流疾病的關(guān)系是復雜的，其關(guān)系可通過炎癥介質(zhì)的相關(guān)性來解釋。胃食管反流疾病已被證明可產(chǎn)生食管局部炎癥介質(zhì)和全身炎癥介質(zhì)［17，22］?；趯ERD患者的研究發(fā)現(xiàn)糜爛性食管炎患者血清中的促炎細胞因子（如IL-6和TNFα）水平高于無食管炎或正常受試者［22］。在正常情況下，胰腺β細胞釋放的胰島素在與細胞表面胰島素受體結(jié)合時會誘導葡萄糖進入細胞。胰島素受體將經(jīng)歷自身磷酸化，引發(fā)1型和4型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT1和GLUT4）易位至膜中的級聯(lián)，以促進葡萄糖進入細胞［23-24］。導致胰島素受體紊亂的情況，包括活性和濃度，都會影響胰島素的作用。胰島素受體底物絲氨酸磷酸化（IRS）-1與葡萄糖轉(zhuǎn)運活性相關(guān)的分子機制紊亂和線粒體紊亂可引起胰島素抵抗［24］。IL-6和TNFα等促炎細胞因子通過增加胰島素受體底物-1（IRS-1）的絲氨酸磷酸化與胰島素抵抗相關(guān)，最終會抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4型（GLUT-4）的作用［25］。促炎細胞因子通過抑制Tlr-4相關(guān)細胞的胰島素轉(zhuǎn)運途徑與胰島素抵抗相關(guān)，但其確切機制尚不清楚。Fernandez等［26］的一項研究顯示IL-6水平與胰島素抵抗呈正相關(guān)。全身炎癥狀態(tài)可通過脂肪細胞、肝細胞和巨噬細胞中JNK和IKKβ/NFκB的細胞途徑引起胰島素敏感性的破壞［27］。

綜上，本文討論胃食管反流疾病，尤其是糜爛性反流疾病與胰島素抵抗之間存在相互促進的相關(guān)性，但涉及的病理、生理學比較復雜，許多可能的相關(guān)因素尚未確定，因此，需要進一步的研究來了解兩者之間的關(guān)系?？紤]到GERD與胰島素抵抗之間的聯(lián)系，建議在患有GERD的患者中尋求胰島素抵抗綜合征或代謝綜合征的臨床特征，而胰島素抵抗患者中尋找GERD相關(guān)的特征，并且給予患者的管理應涉及這兩個方面，研究者期待進一步探索。