馬志鳳 楊杰

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是指胃和（或）十二指腸內容物反流至食管引起的不適癥狀和（或）并發(fā)癥的一種疾?。?］。包括非糜爛性反流?。╪on-erosive reflux disease，NERD），糜爛性食管炎（erosive esophagitis，EE）和Barrett食管［2］。當懷疑GERD時，通常進行胃十二指腸鏡檢查，內鏡是診斷EE的金標準。但NERD診斷尚無金標準，需依賴食管反流檢測提供診斷線索。pH-阻抗監(jiān)測檢測反流事件比單獨pH監(jiān)測更好，阻抗檢測到的反流事件增加了癥狀反流關聯的檢出率，但單憑阻抗檢測到的反流事件數量預測治療結果的可信度仍存在疑問，近年來基于阻抗的新的指標如基線阻抗（baseline impedance，BI）、反流后吞咽誘導蠕動波（postreflux swallowinduced peristaltic wave，PSPW）是研究的熱點，使我們對GERD的病理生理得到了進一步的認識，不僅提高了胃食管反流病的診斷率［3］，還可以預測抗反流治療效果［4］。

一、食管pH-阻抗監(jiān)測在胃食管反流病中的作用

食管反流檢測為診斷GRED提供了客觀證據，包括食管pH監(jiān)測、食管pH-阻抗監(jiān)測和無線pH膠囊檢測。食管pH監(jiān)測用于病理性酸反流為主的GERD，單純pH檢測不能區(qū)分酸性物質的吞咽和酸反流，必須在有詳細記錄的情況下對酸反流進行分析，要求患者配合較好。無線pH膠囊檢測允許長達96 h的監(jiān)測，同時減輕患者不適癥狀，在評估不典型癥狀時占優(yōu)勢，但費用昂貴，臨床應用受限。食管pH-阻抗監(jiān)測通過電極之間的阻抗允許評估逆行和順行的食管內液體和氣體的運動［3］，可檢測弱酸和非酸反流，提高了鑒別反流的靈敏度和特異性。在癥狀指數（symptom index，SI）、癥狀相關概率（symptom association probability，SAP）和反流事件總數中，依賴于對癥狀及反流發(fā)作的準確識別，單純pH檢測不能描述反流的非酸性、弱酸性液體和氣體組分［5］，而增加阻抗檢測就能更好的識別反流發(fā)作，獲得準確的SAP和SI，證明非酸性反流事件和癥狀之間的直接聯系［6］。從而，提高了NERD的診斷率［7］，有利于RH、FH的鑒別，并可以預測抗反流治療的效果［4］。

二、新的阻抗指標

反流后吞咽誘導蠕動波（postreflux swallowinduced peristaltic wave，PSPW）指數和食管基線阻抗（baseline impedance，BI）值是用于評估食管化學清除和黏膜完整性的新型阻抗參數。

PSPW是指在阻抗檢測到反流發(fā)作后30 s內阻抗的順行性下降，并且代表由食道拉伸受體刺激的初級蠕動，旨在清除反流并遞送唾液碳酸氫鹽以中和食道黏膜酸化［8］。PSPW指數是PSPW發(fā)作次數與反流發(fā)作總次數之比，是用于評估食管化學清除的參數，化學清除障礙是GERD特有的主要病理生理機制［3］。BI是指位于食管括約肌上的6個阻抗通道所測得的阻抗值，通常利用自動分析軟件計算穩(wěn)定期間的平均基線阻抗值，為避免吞咽、反流發(fā)作及pH下降干擾BI測量，常選擇平均夜間基線阻抗（mean nocturnal baseline impedance，MNBI）代表阻抗基線，通過在pH阻抗記錄3個夜間10 min的BI值取平均值來計算［9］。PSPW指數和MNBI值提高了反流病患者食管pH-阻抗監(jiān)測的診斷率。與單純pH檢測數據相比，通過計算PSPW指數和MNBI分析食管pH-阻抗監(jiān)測數據可以提高患有反流病患者的診斷準確性［3，10］。

在Barrett食管研究中，短節(jié)段Barrett食管（short-segment Barrett's oesophagus，SSBO）的腫瘤進展與化學清除的損害有關，與質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）治療中抑制酸的不足無關，低PSPW指數可以預測SSBO的腫瘤進展［11］。在質子泵抑制劑難治性GERD研究中，PSPW指數和MNBI能有效區(qū)分質子泵抑制劑難治性NERD和FH，PSPW指數是質子泵抑制劑難治性GERD的獨立預測因子（優(yōu)勢比0.6983，P=0.012）［12］。

低水平BI與酸暴露增加和細胞間隙擴張有關，表明BI是黏膜完整性的標志［13-14］。Zhong等［15］發(fā)現，顯性酸反流事件為主和酸暴露時間（acid exposure time，AET）升高的患者BI較低，低BI與食管黏膜組織病理學變化相關，如擴張的細胞間隙和緊密連接改變。遠端食管MNBI與AET呈負相關，并且在評估質子泵抑制劑治療后，可獨立預測抗反流治療后的癥狀改善［16］，高阻抗患者可能不會從質子泵抑制劑治療中受益［17］。內鏡下胃底折疊術或PPI治療可減少胃酸反流，從而增加GERD患者的BI值，反映黏膜完整性的恢復。非酸性反流事件對食管黏膜完整性的影響可能有限，因為在兩種治療方案后觀察到BI增加沒有差異［18］，提示非酸反流所致癥狀更多的可能與RH，FH有關。

在一項對289例患者的研究中，通過計算PSPW指數，MNBI值，食管酸暴露時間，總反流次數以及SAP和SI。PSPW指數和MNBI確定患有糜爛性反流病的患者具有最高的敏感性（分別為100%和91%），NERD的診斷僅采用pH標準，221例中165例（75%）符合標準，采用pH-阻抗標準，221例中216例（98%）符合標準，PSPW指數和MNBI提高了反流性疾病患者食管pH-阻抗監(jiān)測的診斷率及診斷準確性［10］。

根據癥狀（典型或非典型）與反流類型（酸反流、非酸反流或無異常反流）中，遠端食管MNBI中位數在酸反流組低于非酸反流組和無異常反流組，遠端MNBI與DeMeester評分和AET呈負相關，非典型癥狀常與非酸反流相關，典型癥狀患者近端MNBI往往低于非典型癥狀患者，因此典型癥狀的GERD患者中近端食管的黏膜完整性可能相對受損［19］與GERD相關癥狀的研究中，PSPW指數與胃灼熱程度呈負相關，但與吞咽困難程度無關。遠端食管BI與吞咽困難程度呈負相關，但與胃灼熱程度無關，這些發(fā)現表明了延遲的食管化學清除可能會引起胃灼熱癥狀，食管黏膜完整性的缺乏可能與吞咽困難有關［20］，BI與胃灼熱嚴重程度之間缺乏相關性，其他因素可能導致GERD患者胃灼熱癥狀的感知［18］。

三、在質子泵抑制劑難治性GERD、FH、RH和GERD相關慢性咳嗽中的研究

難治性GERD被定義為采用雙倍劑量PPI治療8～12周后，胃灼熱和（或）反流等癥狀無明顯改善［21］。胃灼熱被定義為胸骨后區(qū)域的燒灼感［1，21-22］，胃灼熱患者沒有客觀的反流證據（正常的上消化道內鏡檢查，正常的食管酸暴露，癥狀和反流事件之間沒有相關性）被定義為FH［23-24］。羅馬Ⅳ定義了RH，反流高敏感的定義為酸反流在生理范圍內（由有或無阻抗的pH監(jiān)測確定），但在出現胃灼熱、反流或胸痛等癥狀與（生理）反流事件之間存在顯著相關性，不管是否停止治療均可進行反流評估［24-26］，將RH患者分為功能性食管疾病領域，但與FH分開［27］。羅馬Ⅳ首次提出FH、RE與GERD重疊的可能性［28］，進一步說明這部分患者臨床處理更加棘手，同樣這部分重疊患者在選擇手術治療時應該更為慎重，因為手術效果往往不盡人意。

單純pH檢測因不能檢測到弱酸性或非酸性反流事件，難以鑒別難治性GERD和FH［29］。找到導致這些患者癥狀產生的明確因素，將他們從功能性食管疾患者群中排除并縮小FH的患者群體，有利于PPI和手術治療的考量［6］。

在PPI難治性GERD研究中，通過受試者工作特征曲線分析，將PPI難治性NERD與FH進行比較，曲線下面積為PSPW指數為0.886，MNBI為0.677（P=0.005），PSPW指數是PPI難治性GERD的獨立預測因子（優(yōu)勢比 0.6983，P=0.012）［12］。酸反流型遠端BI明顯低于非酸性反流型和FH組［30］，反流性食管炎患者的遠端BI值低于NERD患者，嚴重食管炎患者的遠端BI值低于輕度食管炎和NERD患者，酸反流并食管炎最重的患者的遠端BI值最低。遠端BI水平與DeMeester評分，酸反流發(fā)作和酸暴露時間呈負相關，但與非酸性反流發(fā)生無相關性［31］。

食管下段BI測定可將糜爛性反流?。╡rosive reflux disease，ERD） 或 NERD 與 FH 鑒 別［13］，NERD或ERD患者遠端食管的BI顯著低于FH（P=0.0006），用于區(qū)分NERD與FH患者的截斷值為2100 Ω。

RH相關研究中，FH和RH患者具有相似的臥位酸暴露和食團清除時間，與FH患者相比，RH患者的DeMeester評分，總酸暴露和總食團清除時間顯著增加，具有更多的近端總反流和遠端總反流事件，更低的PSPW指數和更低的MNBI值（P＜0.001），通過對FH與RH進行受試者工作特征曲線分析，反流后吞咽誘導的蠕動波指數（PSPW指數）和平均夜間基線阻抗（MNBI）產生的曲線區(qū)域為0.728（95%CI：0.661～0.796）和0.643（95%CI：0.570～0.716），顯著區(qū)分FH與RH［23］。

在預測疑似GERD相關慢性咳嗽患者中，GERD相關慢性咳嗽患者的反流次數明顯高于典型癥狀的NERD患者，異常AET或BI（＜1944 Ω）的GERD相關慢性咳嗽患者，其PPI有效的概率比正常AET和BI患者高2倍。因此，BI是GERD相關慢性咳嗽患者的一個很有前景的變量，提高食管pH-阻抗監(jiān)測的診斷率并可以確認這些患者GERD的診斷［32］。

四、在其他疾病中的研究

食管pH-阻抗監(jiān)測通過量化反流負荷，識別反流物性質在功能性食管疾病及GERD中增加了診斷價值。近些年來在其他疾病中也得到了廣泛的研究，在一項對NERD、系統性硬化癥（systemic sclerosis，SSs）和健康對照組的BI水平進行的前瞻性研究中，SSc患者的遠端和近端BI值低于NERD和健康對照組，近端（P＜0.0001），遠端（P＜0.01），BI值的降低也可以解釋SSc患者頻繁的胃灼熱，測量BI可以作為SSc患者食管病變的間接、簡單、準確的標志［33］。

在慢性自身免疫性萎縮性胃炎（chronic autoimmune atrophic gastritis，CAAG）的研究中［34］，在CAAG、NERD和FH患者中計算主要pH-阻抗監(jiān)測參數，CAAG和NERD患者檢測到較多的反流事件（非酸性事件在前者中更為常見），高于FH患者。MNBI值在FH，CAAG和NERD患者中逐漸下降，CAAG和NERD患者的PSPW指數相似，但顯著低于FH患者，MNBI指數是酸/非酸反流誘導的黏膜損傷的重要指標，而PSPW指數可以可靠地區(qū)分反流患者與FH患者。

在疑似GERD的神經受損（neurologically impaired，NI）（包括遺傳異常、染色體異常、先天性腦癱、先天性巨細胞病毒感染、新生兒期腦損傷、嬰兒期及以后腦損傷）兒童中，BI值在評估NI兒童食管黏膜狀況時，糜爛性反流病組近端和遠端通道的BI值明顯低于NERD組，BI值在遠端通道的最佳截斷值為1500 Ω，截斷值有助于估計反流性食管炎的存在，BI是一個有效的參數，反映了接受內鏡檢查困難的NI兒童的食管黏膜損傷［35］。

但是，使用24 h食管pH-阻抗監(jiān)測測量BI的限制（耗時，復雜及且患者不耐受），組織電阻抗譜（electrical tissue impedance spectroscopy，ETIS）是一種在內鏡檢查中測量食管黏膜電阻抗（mucosal impedance，MI）的方法。Saritas Yuksel等人開發(fā)了一種單獨的內窺鏡引導下的MI導管。并報告了這種導管在鑒別GERD患者中的有效性［36］，值得進一步的臨床驗證。

綜上，食管pH-阻抗監(jiān)測在GERD的廣泛應用，提升了對GERD的反流認知和鑒別診斷能力，增加的阻抗進一步提高了反流性疾病的診斷率和診斷準確性。不僅可以鑒別難治性GERD、FH和RH，還能預測PPI治療效果。新的指標如PSPW和BI在GERD及其他疾病領域取得新的成果，基于食管pH-阻抗監(jiān)測的新的阻抗指標有待進一步開發(fā)。然而pH-阻抗監(jiān)測的數據需進行人工分析及手動計算，過程繁雜，通過自動化分析以簡便這一過程是以后研究的重點。目前基于內鏡下黏膜阻抗檢測已取得了一定的成果，且減輕了患者在檢查中的不適，用時較短，是未來關注的熱點。