涂蕾 陳建德

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）被定義［1］為一種慢性疾病，它是指胃內(nèi)容物反流進(jìn)入食管而引起的一系列相關(guān)的癥狀，典型的癥狀有反酸、燒心，在傳統(tǒng)內(nèi)鏡檢查中有或沒(méi)有食管黏膜的損傷。GERD的治療長(zhǎng)期以來(lái)都集中于應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）抑制胃酸分泌。然而，由于膽汁反流及食管對(duì)酸、膽汁等高度敏感、食管動(dòng)力障礙等因素，長(zhǎng)期服用患者依從性差，40%患者PPI療效不佳［2］。僅采用PPI無(wú)法解決解剖缺陷和神經(jīng)肌肉方面的缺陷，因而了解胃食管反流病的非藥物治療新方法非常重要。

一、生活方式調(diào)整

我國(guó)胃食管反流病指南中，生活方式的改變是GERD治療的一線(xiàn)推薦輔助手段［3］，包括：減肥、抬高床頭、戒煙、避免睡前進(jìn)食、避免食用可能誘發(fā)反流癥狀的食物如咖啡、巧克力、辛辣或酸性食物、高脂飲食。研究［4］認(rèn)為通過(guò)調(diào)整飲食對(duì)預(yù)防和治療GERD會(huì)產(chǎn)生積極的作用，改變生活方式可以明顯減少PPI的用量。近期一種通過(guò)類(lèi)似靠枕裝置［5］固定在患者背部保證患者側(cè)臥體位，避免平躺3個(gè)月，可以有效降低GERD患者夜間酸反流，患者耐受良好。GERD屬多因素疾病，通過(guò)改善生活方式，減少了攻擊因素酸的刺激，提高了防御功能，避免了胃內(nèi)容物的反流，從而達(dá)到治療目的。調(diào)查發(fā)現(xiàn)［6］：非醫(yī)療性的治療策略可能很大程度緩解GERD患者的癥狀及有助于GERD的治愈。

二、心理干預(yù)療法

國(guó)內(nèi)外大量的文獻(xiàn)研究表明GERD的發(fā)生、發(fā)展及愈后和心理因素密切相關(guān)［7］，其中最主要的心理因素是焦慮和抑郁，精神心理因素通過(guò)腦腸肽軸引起食管、內(nèi)臟高敏感性，從而導(dǎo)致食管內(nèi)微酸刺激就會(huì)誘發(fā)不適。我們的研究表明［8-9］：焦慮及抑郁增加反流相關(guān)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，主要以胸痛、燒心程度增加及生活質(zhì)量下降為主，不良情緒可影響食管生理功能使患者的常規(guī)抑酸藥物治療反應(yīng)差。精神心理因素和食管高敏感狀態(tài)之間存在一定的重疊，二者共同作用可導(dǎo)致患者食管對(duì)酸或機(jī)械性擴(kuò)張的敏感性增強(qiáng)。與癥狀和酸反流相關(guān)的GERD患者相比，癥狀和酸反流不相關(guān)的患者發(fā)生焦慮和抑郁的比例增高；臨床上對(duì)GERD患者進(jìn)行有針對(duì)性的心理干預(yù)很有必要。

三、膈肌生物反饋

生理狀態(tài)下胃食管交界處（esophago-gastric junction，EGJ）的屏障結(jié)構(gòu)主要由LES（平滑?。┖碗跄_（骨骼肌）組成。其中膈腳骨骼肌有外括約肌作用，在防御胃食管反流病方面起著重要作用。GERD患者靜息時(shí)膈肌腳張力明顯低于健康人。通過(guò)腹式呼吸模式的訓(xùn)練，可觀(guān)察到膈肌生物反饋訓(xùn)練可增加靜息時(shí)膈腳張力，從而增加抗反流屏障，減輕反流，提高治療效果。Botha等［10］報(bào)道深呼吸訓(xùn)練能有效改善由滴酸試驗(yàn)誘發(fā)的食管痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象，膈肌生物反饋對(duì)非心源性疼痛有治療作用。

四、中醫(yī)針刺療法

2009年GERD中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)［11］中推薦內(nèi)關(guān)、足三里等為治療穴位。早期研究表明［12］：針刺足三里對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)具有調(diào)節(jié)作用，可以增加LES壓力及食管蠕動(dòng)波幅，也能明顯改善胃腸動(dòng)力，促進(jìn)胃排空。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)看來(lái)，該療法對(duì)改善上消化道動(dòng)力功能有一定作用，針刺可分為以下3種不同類(lèi)型。

1.電針刺激（Electroacupuncture）：是中醫(yī)針刺的一種，是現(xiàn)代中醫(yī)研究的結(jié)果。傳統(tǒng)的針刺是將針刺入皮膚后施用針?lè)ㄟ_(dá)到刺激穴位的效果。而電針刺激是將針刺入皮膚后在針尾處通電，通過(guò)電刺激穴位而達(dá)到治療目的。我們的前期研究［13］證實(shí)，電針刺激通過(guò)影響胃腸分泌、感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)及肌電活動(dòng)而發(fā)揮作用。Dickman等［14］通過(guò)比較電針足三里聯(lián)合傳統(tǒng)的PPI治療與雙倍劑量PPI治療，發(fā)現(xiàn)電針聯(lián)合治療比雙倍劑量PPI在減輕患者燒心和反酸癥狀方面治療效果更好，與國(guó)外其他研究相似［15-16］

2.經(jīng)皮神經(jīng)電刺激：經(jīng)皮神經(jīng)電刺激療法（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）作為體表電刺激的一種類(lèi)型，將特定的低頻脈沖電流通過(guò)刺激穴位感覺(jué)纖維而發(fā)揮治療作用的一種電療方法，與電針不同之處在于不用穿透皮膚，直接借助透皮貼放置在穴位上，TENS采用的皮膚貼片使得刺激范圍增大，更易覆蓋刺激部位，減少了針刺的痛苦及相應(yīng)并發(fā)癥的發(fā)生，無(wú)創(chuàng)傷、價(jià)格低等優(yōu)點(diǎn)。TENS最初用于疼痛的治療［17］，后來(lái)逐漸應(yīng)用于大便失禁［18］、便秘［19］等多種功能性胃腸病。林琳等［20］采用TENS刺激GERD患者內(nèi)關(guān)和足三里穴位后，與對(duì)照相比，GERD患者臨床癥狀及生活質(zhì)量有明顯改善。因此TENS對(duì)GERD具有治療作用，可以減少TLESR和反流的頻率。

3.植入式LES電刺激治療：通常使用電刺激治療GERD都是給予急性刺激或短期治療，但現(xiàn)有可以將電刺激系統(tǒng)植入皮下進(jìn)行長(zhǎng)期的刺激，該系統(tǒng)為 LES-EST（electrical stimulation therapy，EST）刺激系統(tǒng)，是一種新型的通過(guò)內(nèi)鏡下治療GERD的方法。其作用原理［21］是經(jīng)腹腔鏡將雙電極脈沖式刺激器置于患者LES，通過(guò)刺激食管下括約肌收縮來(lái)增加括約肌張力、減少反流、減輕癥狀，從而達(dá)到治療GERD的目的。目前應(yīng)用較為廣泛的產(chǎn)品為EndoStim系統(tǒng)，已經(jīng)得到美國(guó)食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的批準(zhǔn)應(yīng)用到臨床，有研究［22］對(duì)電刺激治療GERD的效果進(jìn)行2年的追蹤調(diào)查，結(jié)果顯示LES電刺激安全有效改善GERD相關(guān)癥狀，大部分患者無(wú)需再服用PPI，而且無(wú)任何胃腸道并發(fā)癥和不良事件。Rodriguez等［23］對(duì)25位接受該治療GERD患者研究發(fā)現(xiàn)，77%患者酸監(jiān)測(cè)恢復(fù)了正常，至少一半以上患者PPI劑量減量。移植該裝置后12個(gè)月時(shí)，GERD患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分有了統(tǒng)計(jì)顯著性的改善，表明長(zhǎng)時(shí)程食管下端括約肌電刺激治療對(duì)GERD患者有效。隨后該組研究人員對(duì)電刺激治療的患者進(jìn)行更長(zhǎng)期的臨床療效的隨訪(fǎng)，證實(shí)食管下括約肌電刺激治療在術(shù)后3年內(nèi)仍能持續(xù)改善反流癥狀，且同樣能改善食管近端的酸暴露。

五、內(nèi)鏡治療

目前用于GERD的內(nèi)鏡下治療手段主要分為射頻治療、內(nèi)鏡下胃腔內(nèi)縫合/折疊治療、內(nèi)鏡下注射或植入技術(shù)類(lèi)。其中Stretta射頻治療和經(jīng)口無(wú)創(chuàng)胃底折疊術(shù)（transoral incisionless fundoplication，TIF）是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

1.Stretta射頻消融技術(shù)：于2000年通過(guò)FDA批準(zhǔn)使用。Stretta技術(shù)在2013年成為美國(guó)胃腸內(nèi)鏡外科醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦的GERD首選的內(nèi)鏡下治療方式［24］。其原理是射頻消融能量破壞了EGJ處食管肌層內(nèi)迷走神經(jīng)節(jié)，滅活神經(jīng)末梢，迷走神經(jīng)受體失活，使膠原組織收縮，增加括約肌的厚度和壓力，從而阻斷TLESR的發(fā)生，起到抗胃食管反流的效果。Liang等［25］對(duì)138例患者進(jìn)行了5年隨訪(fǎng)，顯示術(shù)后第5年內(nèi)，射頻治療可有效改善GERD癥狀、提高生活質(zhì)量、降低食管酸暴露、減少PPI使用，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)無(wú)不良事件。Fass等［26］納入2468例數(shù)據(jù)的Meta分析進(jìn)一步證實(shí)射頻治療安全、有效且耐受性良好。Stretta與其他GERD的治療方式并不沖突，甚至可在胃底折疊術(shù)失敗后進(jìn)行。

2.經(jīng)口無(wú)切開(kāi)胃底折疊術(shù)（transoral incisionless fundoplication，TIF）：Esophy X治療裝置在2007年3月通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證并用于治療GERD，其治療機(jī)制是內(nèi)鏡下將胃底向上折疊并固定，通過(guò)在EGJ制造一個(gè)瓣膜來(lái)重塑His角，從而增強(qiáng)食管的抗反流能力。一項(xiàng)多中心隨機(jī)空白對(duì)照研究顯示［27］，TIF組患者GERD癥狀的緩解時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，術(shù)后6個(gè)月TIF組59%的患者仍保持癥狀緩解；同樣地，TIF組患者生活質(zhì)量、食管酸暴露、PPI使用的改善也優(yōu)于對(duì)照組；治療期間也無(wú)不良事件發(fā)生。TIF與PPI藥物治療的對(duì)比研究也顯示，術(shù)后6和12個(gè)月，分別有97%和93%的患者反流癥狀緩解［28-29］。另外一項(xiàng)納入50例患者的6年隨訪(fǎng)研究顯示，75%～80%的患者消除了對(duì)PPI的依賴(lài)，實(shí)現(xiàn)了癥狀的長(zhǎng)期緩解［30］，越來(lái)越多的中心開(kāi)展TIF治療。

3.內(nèi)鏡下硬化療法：將注射針于食管下段賁門(mén)局部黏膜下注射生物相容性物質(zhì)或硬化劑，從而增加LES壓力達(dá)到抗反流的目的。目前為止，臨床使用過(guò)的內(nèi)鏡下硬化療法包括：Enteryx法、Gate.keeper抗反流修復(fù)系統(tǒng)、Durasphere法和干細(xì)胞注射法。前兩者因其療效一般且可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，已經(jīng)被停用。最常用的Durasphere法：將包含碳衣包裹珠的混懸液，在內(nèi)鏡下于食管齒狀線(xiàn)附近4個(gè)象限注射Durasphere材料，以增加LESP。美國(guó)一項(xiàng)單中心研究證實(shí)［31］接受該治療的患者，在12個(gè)月的隨訪(fǎng)中，70%患者停止所有抗酸藥物治療，90%患者PPI用量減少了50%以上，DeMeester評(píng)分和PPI依賴(lài)性均有改善。雖然內(nèi)鏡下注射用于治療GERD理論上可行，但臨床研究卻發(fā)現(xiàn)其有效性與安全性均較差。尤其需注意意外將填充劑注射至鄰近器官如主動(dòng)脈或引起鄰近器官的損傷。

六、外科手術(shù)治療

外科手術(shù)治療GERD主要針對(duì)于癥狀很重，內(nèi)科保守治療不能控制的患者。結(jié)合美國(guó)胃腸內(nèi)鏡外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（the Society of American Gastro，SAGES）工作指南［24］及我國(guó)胃食管反流病共識(shí)意見(jiàn)［3］，通常認(rèn)為GERD外科治療適應(yīng)證為：（1）內(nèi)科治療無(wú)效的胃食管反流病以及相關(guān)并發(fā)癥如食管炎、食管狹窄、Barrett食管；（2）最大藥物治療效果癥狀仍不能改善；（3）有癥狀的食管旁疝；（4）患者拒絕質(zhì)子泵抑制劑治療；（5）不能耐受藥物副反應(yīng)；（6）影響生活質(zhì)量的胃食管反流病引起的食管外癥狀如反流性哮喘、反流性咳嗽、反流性胸痛、反流性睡眠障礙等。

1.腹腔鏡反流手術(shù)：目前常用的是Nissen、Toupet和Dor胃底折疊術(shù)。Nissen術(shù)式即全胃底360℃折疊術(shù)。Nissen術(shù)式將已松解的胃底包繞食管自食管后方向前包繞食管1周。這種方法抗反流非常有效，但吞咽困難、胃脹氣等并發(fā)癥率較高［32］。為解決這一問(wèn)題，部分胃底折疊術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，Toupet術(shù)式即270℃胃底部分折疊，Dor 180℃折疊術(shù)。開(kāi)放式抗反流手術(shù)存在手術(shù)技巧要求高、需要全身麻醉、手術(shù)時(shí)間和術(shù)后恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)、并發(fā)癥多等局限性，進(jìn)而限制了其進(jìn)展。

2.磁珠L(zhǎng)inX抗反流系統(tǒng)：腹腔鏡下在EGJ處放置一串磁珠，靜息狀態(tài)下，該系統(tǒng)主要靠鈦珠間的弱磁力吸引關(guān)閉LES，起到抗反流的作用。當(dāng)患者正常吞咽時(shí)，食團(tuán)可撐開(kāi)鈦珠環(huán)使其吸引力減小，類(lèi)似于LES舒張，允許食團(tuán)進(jìn)入胃內(nèi)。該設(shè)備可防止TLESR，卻并不影響靜息時(shí)LESP，2012年由FDA批準(zhǔn)應(yīng)用。一項(xiàng)前瞻性L(fǎng)inX抗反流系統(tǒng)臨床研究［33］，納入了164例以燒心為主要癥狀、服用PPI療效欠佳的GERD患者，研究證實(shí)可以有效減少食管的酸暴露情況，可以改善癥狀并減少質(zhì)子泵抑制劑的使用。有研究對(duì)比LinX與Nissen胃底折疊術(shù)發(fā)現(xiàn)［34］，二者對(duì)癥狀緩解和生活質(zhì)量改善相似，LinX不良反應(yīng)較少，但術(shù)后使用PPI的患者比較多。盡管初始研究尚可，但LinX的遠(yuǎn)期治療效果、安全性有待明確。

綜上，GERD是常見(jiàn)慢性病，部分患者給予PPI藥物治療后，癥狀仍難控制或反復(fù)發(fā)作，重視GERD的綜合治療非常必要。非藥物療法包括：生活方式改變，中醫(yī)針刺新療法，膈肌生物反饋，心理干預(yù)療法均為無(wú)創(chuàng)方法，簡(jiǎn)單易行，可綜合采用。近年來(lái)興起了多種治療GERD的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)，目前應(yīng)用較多的是Stretta法和TIF。Stretta法可有效改善GERD癥狀，減少PPI用量，且對(duì)改善食管酸暴露具有較好的療效，但仍需長(zhǎng)期研究隨訪(fǎng)。TIF可短期改善GERD患者的癥狀，但遠(yuǎn)期療效尚待研究。LINX抗反流系統(tǒng)和LES-EST因其較好的療效和安全性成為治療GERD的研究熱點(diǎn)。相信隨著LinX抗反流系統(tǒng)和LES-EST等方法的進(jìn)一步應(yīng)用，以及TIF，Stretta法遠(yuǎn)期療效的完善，促進(jìn)GERD診治將取得更好的治療效果。