馬永利，李華南，馬 菲

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院推拿科，天津 300193；3.國(guó)家中醫(yī)藥管理局推拿手法生物效應(yīng)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193；4.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院肺病科，天津 300000)

肥胖是由于遺傳、環(huán)境等多種特定因素引起的一系列體內(nèi)進(jìn)食調(diào)控及能量代謝紊亂,體內(nèi)攝食量大于消耗量,體內(nèi)脂肪堆積過(guò)多和分布異常而體質(zhì)量增加的一種疾病。通常用體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)進(jìn)行判定，BMI≥28 kg/m2為肥胖[1]。

肥胖病分為單純性肥胖和繼發(fā)性肥胖，臨床以單純性肥胖多見(jiàn)。單純性肥胖(以下簡(jiǎn)稱肥胖)是指無(wú)明顯內(nèi)分泌代謝疾病等病因可尋的肥胖病,約占所有肥胖病的95%以上。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，中國(guó)人的肥胖率不斷上升，1992-2015年，肥胖率從3%上升到12%。肥胖不僅給患者生活帶來(lái)不便，而且嚴(yán)重危及患者健康，多并發(fā)糖尿病、高脂血癥、痛風(fēng)、高血壓、心腦血管等多種疾病。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療肥胖的方法包括生活方式調(diào)整、藥物治療及手術(shù)等。但由于患者依從性差，存在一定的不良反應(yīng)等因素，治療效果不理想，故需要一種健康、綠色、方便、療效佳的治療方法。

電針在治療肥胖方面具有優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)對(duì)電針治療肥胖病的作用機(jī)制研究進(jìn)行綜述，以期為臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究提供參考。

1 神經(jīng)機(jī)制

神經(jīng)系統(tǒng)在人體生命活動(dòng)的維持和調(diào)控中起主導(dǎo)作用。針刺對(duì)肥胖患者的治療作用主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)下丘腦攝食中樞。

1.1 對(duì)下丘腦外側(cè)區(qū)葡萄糖抑制性神經(jīng)細(xì)胞的影響 下丘腦外側(cè)區(qū)葡萄糖抑制性神經(jīng)細(xì)胞是攝食行為調(diào)控的關(guān)鍵因子，主要調(diào)節(jié)攝食行為的啟動(dòng)[2-5]。余芝等[6]研究發(fā)現(xiàn)，電針可影響葡萄糖抑制性神經(jīng)細(xì)胞的電活動(dòng)，從而參與攝食行為調(diào)節(jié)。

1.2 對(duì)下丘腦Kctd15、Sh2b1 mRNA表達(dá)的影響 下丘腦Kctd15通過(guò)抑制脂肪發(fā)育過(guò)程中起重要作用的轉(zhuǎn)錄因子AP2影響肥胖[7]。研究發(fā)現(xiàn)，Sh2b1缺失的小鼠將導(dǎo)致嚴(yán)重的瘦素抵抗，攝食增加進(jìn)而肥胖[8]。

洪浩等[9]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠下丘腦Kctd15、Sh2b1 mRNA表達(dá)均降低，電針后表達(dá)則明顯回升，推測(cè)針刺可能通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦Kctd15、Sh2b1 mRNA表達(dá)，抑制脂肪發(fā)育和改善瘦素抵抗。

1.3 對(duì)下丘腦結(jié)節(jié)性硬化癥基因1(tuberous sclerosis complex 1, TSC1)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)表達(dá)的影響 mTOR是與能量代謝有關(guān)的蛋白質(zhì)，TSC1是mTOR信號(hào)通路上游的重要抑制調(diào)節(jié)器[10]。下丘腦TSC1基因啟動(dòng)子區(qū)的胞嘧啶被甲基化后大多導(dǎo)致該基因表達(dá)沉默，對(duì)下游基因mTOR的抑制減弱，導(dǎo)致肥胖大鼠下丘腦mTOR mRNA和蛋白表達(dá)均升高，促進(jìn)肥胖的發(fā)生。李珂等[11]研究發(fā)現(xiàn)，電針可以降低下丘腦TSC1啟動(dòng)子甲基化率，減少對(duì)mTOR基因的抑制作用，使mTOR表達(dá)上調(diào)，減輕食源性肥胖大鼠體質(zhì)量。

2 內(nèi)分泌機(jī)制

內(nèi)分泌系統(tǒng)由內(nèi)分泌腺和內(nèi)分泌細(xì)胞組成，通過(guò)釋放激素對(duì)靶細(xì)胞(或靶組織、靶器官)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。多數(shù)激素都參與機(jī)體物質(zhì)及能量代謝，而肥胖往往伴隨激素水平、受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常。

2.1 對(duì)激素及其受體的調(diào)節(jié)

2.1.1 對(duì)下丘腦—垂體—腎上腺軸及相關(guān)激素的調(diào)節(jié) 下丘腦—垂體—腎上腺軸(hypothalamic pituitary-adrenal axis, HPAA)作為神經(jīng)內(nèi)分泌軸的關(guān)鍵樞紐，參與機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡。肥胖者HPAA表現(xiàn)為過(guò)度活躍，其下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH)、血清促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)和皮質(zhì)酮(cortisol, CORT)釋放增加，促進(jìn)應(yīng)激的糖皮質(zhì)激素釋放增多，糖皮質(zhì)激素與胰島素相互影響，可促進(jìn)糖原分解，刺激糖異生，導(dǎo)致糖脂代謝紊亂。

周煥嬌等[12]發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)的大鼠下丘腦CRH和外周血循環(huán)中ACTH、CORT含量比正常組大鼠明顯升高，電針干預(yù)后上述激素含量明顯降低，說(shuō)明電針能拮抗亢進(jìn)的HPAA功能，有效控制肥胖大鼠體質(zhì)量和調(diào)節(jié)糖脂代謝。

2.1.2 對(duì)瘦素的調(diào)節(jié) 瘦素是肥胖基因表達(dá)的蛋白產(chǎn)物,是由脂肪細(xì)胞分泌的一種激素。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖組大鼠下丘腦瘦素含量和肥胖基因表達(dá)水平明顯低于正常組大鼠水平，而血清瘦素含量明顯高于正常組大鼠，存在肥胖機(jī)體瘦素血腦轉(zhuǎn)運(yùn)異常，導(dǎo)致瘦素抵抗(leptin resistance, LR)。研究認(rèn)為，瘦素—受體外周信號(hào)調(diào)節(jié)主要由肝細(xì)胞Janus蛋白激酶(Janus kinase, JAK)-轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription, STAT)信號(hào)級(jí)聯(lián)途徑介導(dǎo)[13-14]，JAK、STAT蛋白的磷酸化是激活其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。孫立虹等[15]發(fā)現(xiàn)，電針刺激能使肥胖大鼠血清瘦素含量明顯降低，而下丘腦瘦素含量明顯升高。嚴(yán)志康等[16]發(fā)現(xiàn)，針刺可以通過(guò)增加JAK2、STAT3蛋白磷酸化水平，激活瘦素后信號(hào)通路，提高瘦素在外周組織的利用率，改善LR。

細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白-3(suppressor of cytokine signaling 3, SOCS-3)是瘦素信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)反饋抑制因子，在LR中起重要作用。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)-γ是脂肪細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)控因子，可促進(jìn)三酰甘油合成。肥胖時(shí)脂肪組織引起炎性反應(yīng)，釋放的炎性因子通過(guò)JAK/STAT途徑誘導(dǎo)SOCS基因表達(dá)，起到調(diào)節(jié)瘦素的作用。郜婕等[17]發(fā)現(xiàn)肥胖大鼠SOCS-3、PPAR-γ mRNA表達(dá)明顯升高，電針后其表達(dá)降低，LR得到改善，抗脂肪合成作用得到恢復(fù)。

2.1.3 對(duì)胰島素的調(diào)節(jié) 胰島素是能量調(diào)節(jié)的重要因子，下丘腦的胰島素與其受體結(jié)合，啟動(dòng)相關(guān)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，降低食欲、增加產(chǎn)熱和能量消耗，從而使體質(zhì)量減輕。肥胖者存在胰島素抵抗(insulin resistance, IR),伴隨高胰島素血癥，通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制下調(diào)胰島素受體基因，減少胰島素受體蛋白的合成,妨礙胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。胰島素受體底物(insulin receptor substract, IRS)激活PI3K途徑，p85是P13K復(fù)合物的調(diào)解亞基，PI3K-p85亞基的過(guò)度表達(dá)抑制PI3K的活性，作為胰島素主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。下丘腦蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B)作為胰島素信號(hào)鏈的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，可下調(diào)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR。龔美蓉等[18]發(fā)現(xiàn),電針使肥胖大鼠胰島素受體、IRS-1、IRS-2 mRNA的表達(dá)顯著上升，改善IR狀態(tài)。劉霞等[19]研究顯示，電針能使肥胖大鼠空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)和PI3K-p85蛋白表達(dá)顯著降低，說(shuō)明電針可改善IR，且未出現(xiàn)腹瀉、毛色枯黃、精神萎靡等不良反應(yīng)。屈婭婷等[2]發(fā)現(xiàn)，電針可通過(guò)降低PTP1B蛋白的表達(dá)而改善IR。

2.1.4 對(duì)生長(zhǎng)素、血清胃動(dòng)素的調(diào)節(jié) 生長(zhǎng)素是由饑餓刺激產(chǎn)生的小分子多肽，具有刺激食物攝入，提高碳水化合物的利用率、降低脂肪消耗，增強(qiáng)胃蠕動(dòng)以及促進(jìn)胃的排空和胃酸分泌的作用。血清胃動(dòng)素則是一種能促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)并呈周期性釋放的腦腸肽，有清潔腸道、加速胃排空的作用。

高立明等[20]發(fā)現(xiàn)，單純性肥胖者餐前、餐后生長(zhǎng)素水平明顯低于正常對(duì)照組，胃動(dòng)素水平明顯高于正常對(duì)照組，電針后胃動(dòng)素水平明顯下降。

2.1.5 對(duì)神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y, NPY)、八肽膽囊收縮素(cholecystokinin-octapeptide, CCK-8)的調(diào)節(jié) NPY是目前所知的最強(qiáng)效的食物攝入誘導(dǎo)劑之一。CCK-8是機(jī)體重要的飽感信號(hào)[21]，瘦素可以提高中樞對(duì)縮膽囊素的飽感反應(yīng)性，增強(qiáng)飽感的產(chǎn)生。余芝等[6]研究顯示，電針后肥胖大鼠NPY水平降低，CCK-8水平升高，說(shuō)明電針在抑制食欲的同時(shí)，還可以提高飽感感知能力。吳中秋等[22]發(fā)現(xiàn)，電針干預(yù)能使實(shí)驗(yàn)性肥胖大鼠血清、下丘腦NPY含量明顯降低。

2.2 對(duì)能量代謝的調(diào)節(jié)

2.2.1 對(duì)線粒體內(nèi)膜上過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ輔激活因子-1α(peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α)的肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶-1(carnitine palmitoyl transferase 1,CPT-1)的調(diào)節(jié) 線粒體是調(diào)控代謝的重要細(xì)胞器。研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖動(dòng)物模型的肌肉組織內(nèi)線粒體數(shù)量降低，體積減小，呼吸能力減弱[23]。PGC-1α是一種線粒體轉(zhuǎn)錄協(xié)同激活子，在調(diào)控葡萄糖代謝、線粒體增生和脂肪酸氧化等方面起重要作用[24]。線粒體內(nèi)膜上CPT-1將長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化，是β氧化的限速環(huán)節(jié)，對(duì)骨骼肌乃至整個(gè)機(jī)體脂肪酸的氧化發(fā)揮重要作用。龔美蓉等[18]發(fā)現(xiàn)，肥胖大鼠骨骼肌PGC-1α、CPT-1 mRNA的表達(dá)量較正常組明顯下降，電針后表達(dá)量明顯上升。

2.2.2 對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞凋亡路徑中信號(hào)分子CHOP/GADD153、Bcl-2和caspase-12的調(diào)節(jié) 肥胖常伴隨炎性因子表達(dá)增加。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein reaction, UPR)能夠與細(xì)胞內(nèi)炎性反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路偶聯(lián)，是非感染性致病源引發(fā)炎性反應(yīng)的主要原因。p-PERK是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的典型產(chǎn)物，而CHOP/GADD153、Bcl-2和caspase-12是細(xì)胞在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)強(qiáng)或過(guò)長(zhǎng)時(shí)間下由UPR引起細(xì)胞凋亡路徑中的信號(hào)分子。

郜婕等[25]用不同強(qiáng)度電針干預(yù)SD肥胖大鼠，2周后大鼠附睪脂肪組織p-PERK的表達(dá)及凋亡信號(hào)分子CHOP/GADD153、Bcl-2和caspase-12的含量較普食組顯著升高，證實(shí)了肥胖與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的關(guān)聯(lián)性。電針后p-PERK、CHOP/GADD153、Bcl-2和caspase-12的含量明顯下降，說(shuō)明電針能抑制肥胖機(jī)體脂肪細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，改善肥胖炎性狀態(tài)。

2.2.3 對(duì)白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)中腺苷受體的調(diào)節(jié) 腺苷及其受體在脂肪分解代謝中具有重要作用。腺苷受體是4種G蛋白偶聯(lián)受體，在脂肪組織中，腺苷的作用因其激活不同的受體而效應(yīng)各異。

湯月霞等[26]通過(guò)研究電針對(duì)肥胖小鼠WAT中腺苷受體A1R、A2AR、A2BR、A3R的mRNA及蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)電針治療4周后，除A1R mRNA外，其他受體蛋白和mRNA的表達(dá)水平均顯著升高。結(jié)果表明，電針能夠提高肥胖小鼠WAT中腺苷受體和蛋白的表達(dá)水平，促進(jìn)脂肪組織代謝。

2.3 對(duì)脂代謝的調(diào)節(jié) 單純性肥胖患者血漿三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白明顯高于正常人，而高密度脂蛋白含量顯著低于正常人。孫東云等[27]發(fā)現(xiàn),電針使肥胖大鼠血漿三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白水平明顯降低，高密度脂蛋白水平明顯升高。劉霞等[19]發(fā)現(xiàn)，水平電針干預(yù)使肥胖大鼠的脂變細(xì)胞在1/2以下，胞漿內(nèi)脂滴變小，輕度水腫，無(wú)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，說(shuō)明電針可改善肝臟脂變情況。

3 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

3.1 對(duì)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié) 近年來(lái)研究表明，肥胖是一種慢性、低度炎性反應(yīng)狀態(tài)[2]，主要體現(xiàn)在脂肪組織中巨噬細(xì)胞分泌大量腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6, IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、單核細(xì)胞趨化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)等炎性因子及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，體內(nèi)升高的炎性因子可以干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致IR[4-5]。

徐珊珊等[28]發(fā)現(xiàn)，電針使肥胖小鼠脂肪組織IL-6、TNF-α、MCP-1 mRNA表達(dá)水平顯著下降,抑制其過(guò)度分泌，從而改善炎性反應(yīng)狀態(tài)。尹剛等[29]發(fā)現(xiàn)，電針能使肥胖大鼠脂肪組織中CRP和IL-6 mRNA的表達(dá)水平顯著降低。

3.2 對(duì)腸黏膜Toll樣受體的調(diào)節(jié) 腸道黏膜免疫系統(tǒng)是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分。Toll樣受體家族(Toll like receptors, TLRs)是產(chǎn)生炎性反應(yīng)的家族之一，其中TLR4更是直接參與調(diào)控、識(shí)別腸道菌群與機(jī)體免疫應(yīng)答的關(guān)鍵受體蛋白之一。MyD88是TLRs下游調(diào)控基因的一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，其基因表達(dá)量的相對(duì)變化能從側(cè)面反映局部組織炎癥形成及改善的過(guò)程。司原成等[30]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖大鼠腸黏膜組織中TLR4基因表達(dá)明顯增加而MyD88基因表達(dá)明顯下降，電針可下調(diào)其過(guò)度表達(dá)，改善機(jī)體炎癥狀態(tài)。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，電針治療肥胖病作用機(jī)制主要包括影響下丘腦神經(jīng)細(xì)胞電活動(dòng)及神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)，改善內(nèi)分泌功能，使機(jī)體激素分泌、能量代謝、脂代謝恢復(fù)正常，改善機(jī)體免疫狀態(tài)等方面。然而，有關(guān)電針治療肥胖病的研究還存在一些不足，如對(duì)肥胖缺乏辨證分型，從而影響療效。研究缺乏廣度和深度，很少涉及有關(guān)遺傳、消化系統(tǒng)、脂肪及脂肪細(xì)胞的具體代謝過(guò)程、基礎(chǔ)代謝率，今后應(yīng)了解各種作用途徑的相關(guān)性。