聞莉 潘潔 胡學慶 包祺 馬奇 趙啟明

[摘要]“功能醫(yī)學”與抗衰老醫(yī)學均為近段時間以來醫(yī)療美容行業(yè)乃至大健康產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的熱門學科分支，本文通過對“功能醫(yī)學”基本概念的闡釋，來比較其與傳統(tǒng)醫(yī)學的差異。與此同時，通過對抗衰老醫(yī)學基本理念的挖掘，找到其與“功能醫(yī)學”在目標和實踐途徑上的一致性，進而從激素相關(guān)信號通路、氧自由基與抗氧化劑、晚期糖基化終產(chǎn)物及其拮抗劑三個方面對如何將“功能醫(yī)學”的基本原理應(yīng)用于抗衰老醫(yī)學科研及臨床實踐的現(xiàn)狀及進展進行綜合論述，為抗衰老醫(yī)學，特別是與“功能醫(yī)學”等相關(guān)交叉學科領(lǐng)域，尋找新的發(fā)展方向做一些探索性的工作。

[關(guān)鍵詞]功能醫(yī)學；抗衰老醫(yī)學；信號通路；氧自由基；抗氧化劑；晚期糖基化終產(chǎn)物

[中圖分類號]R622 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2018）09-0006-03

Functional Medicine and Anti-aging

WEN Li1，PAN Jie2，3，HU Xue-qing1，BAO Qi1，3，MA Qi1，ZHAO Qi-ming4

（1.Department of Plastic and Reconstructive Surgery，the Second Affiliated Hospital，School of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310009，Zhejiang，China；2. Department of Endocrinology and Metabolism，the Second Affiliated Hospital，School of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310009，Zhejiang，China；3.Institute of Gastroenterology，Zhejiang University，Hangzhou 310000，Zhejiang，China；4.Department of Plastic Surgery，Zhejiang Hospital，Hangzhou 310013，Zhejiang，China）

Abstract： “Functional medicine” and anti-aging medicine are two current topics highlighted in aesthetic field and healthy industry. By demonstrating the basic concepts of functional medicine， we tried to compare it with traditional medicine. Meanwhile， in excavating the content of anti-aging medicine， we revealed the inner linkage between anti-aging medicine and functional medicine in the aspect of ultimate goal and way of application. In the review， we systematically summarized the current scientific and clinical status of how functional medicine is contributing to the anti-aging strategy in terms of hormone related signaling pathways， reactive oxygen species and antioxidant， as well as advanced glycation end-products and their antagonists， thus to explore new orientation of the development of these interdisciplinary field.

Key words： functional medicine； anti-aging medicine； signaling pathway； oxygen free radicals； antioxidants； Advanced glycation end-products（AGEs）

1 “功能醫(yī)學”的基本概念

所謂“功能醫(yī)學”是替代醫(yī)學（Alternative medicine）的一種，主要關(guān)注環(huán)境與人體消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的關(guān)系[1]。它專注于為患者提供個性化治療手段。但目前有不少無良從業(yè)者，套用“功能醫(yī)學”的概念，使用許多未經(jīng)證實有效或已經(jīng)被證實無效的手段，行偽科學之實。因此，作為專業(yè)抗衰老從業(yè)者，要科學甄別，秉著患者生命所系的責任心，積極實踐真實的“功能醫(yī)學”。因此，在沒有業(yè)內(nèi)廣泛認同的前提下，本文將所有“功能醫(yī)學”名詞都添加雙引號。

“功能醫(yī)學”是以科學為基礎(chǔ)的保健醫(yī)學，屬預防醫(yī)學領(lǐng)域。其應(yīng)用是以人的基因、環(huán)境、飲食、生活型態(tài)、心靈等共同組合成的獨特體質(zhì)作為治療的指標，而非只是治療疾病的癥狀[2]。

國外學者對“功能醫(yī)學”的定義是：從遺傳、環(huán)境、生理、心理和生活方式的關(guān)系著手，研究人體功能下降到病理改變的發(fā)病過程。從而在保健、慢性病以及抗衰老等方面提供診斷和干預治療方案[3]。國內(nèi)學者也對“功能醫(yī)學”進行了基本定義，“功能醫(yī)學”（Functional medicine）是指從遺傳、環(huán)境、心理、生活方式和生理的聯(lián)動關(guān)系入手，通過研究人體由生理功能下降到病理改變的發(fā)病過程，來判斷功能變化程度、疾病的發(fā)展進程，找出功能下降和疾病產(chǎn)生的原因，做到早期發(fā)現(xiàn)疾病及預防未來疾病的發(fā)生。在此基礎(chǔ)上，醫(yī)生給出具有針對性的“個性化干預方案”[4]。

2 “功能醫(yī)學”與傳統(tǒng)醫(yī)學比較

“功能醫(yī)學”與傳統(tǒng)醫(yī)學的比較，傳統(tǒng)醫(yī)學的特點是以疾病為中心，以醫(yī)生為中心，同一方案治療所有患者，專科化，以癥狀為基礎(chǔ)作出診斷，追求疾病的早期發(fā)現(xiàn)。傳統(tǒng)醫(yī)學的出發(fā)點與落腳點都是疾病，鑒別是什么疾病，找出單一的致病原因，并將不同病癥分別認定，主要依靠病理診斷，解決的主要問題是如何醫(yī)治疾病。

而“功能醫(yī)學”主要的出發(fā)點與落腳點是健康，解決的主要問題是為什么生病，需要考慮復雜的身體內(nèi)部聯(lián)動關(guān)系，尋找不同病癥間的關(guān)聯(lián)性，將身體功能具體量化從而達到防病治病的目的。因此，“功能醫(yī)學”的特點是：以健康為中心，以患者為中心，將患者作為一個功能整體進行施治，關(guān)注病因，關(guān)注患者個體化的生理化學指標的改變，從而在指標尚未改變到引起疾病的程度就進行干預，因此是以預防疾病的發(fā)生為主。

因此，總結(jié)“功能醫(yī)學”的基本特點是功能評估、早期干預、個性化治療與治未病。

3 抗衰老醫(yī)學的理念

衰老是自然規(guī)律，是難以抗拒的，無法逆轉(zhuǎn)的，衰老只能延緩。因此，抗衰老醫(yī)學的主要工作還是延緩衰老，留住年輕，延長健康生存時間，降低衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。衰老相關(guān)疾病包括：腫瘤，心血管疾病，糖尿病，骨質(zhì)疏松，神經(jīng)退行性病變（Parkinsons病，Alzheimer病）[5-6]?？顾ダ厢t(yī)學應(yīng)用早期檢測（蛋白、分子、基因等水平），進行診斷，采用主動干預措施，個性化臨床治療手段，動態(tài)監(jiān)測衰老相關(guān)功能失常、功能喪失，從而有效延緩衰老，防治衰老相關(guān)疾病。

4 “功能醫(yī)學”與抗衰老醫(yī)學

“功能醫(yī)學”與抗衰老醫(yī)學擁有共同的目標—治未病，使人們健康地衰老。它們擁有共同的實踐途徑—檢測不足，個體化補充。目前臨床上有許多檢驗指標是能夠測定其水平的，而這些指標水平的高低又能夠提示某些衰老相關(guān)信號通路的分子表達情況，一些已經(jīng)在臨床應(yīng)用或處于臨床前研究階段的藥物能夠促進或者抑制這些信號分子的表達，從而達到延緩衰老，抑制衰老相關(guān)疾病的目的。這就是應(yīng)用“功能醫(yī)學”理念所要達到的抗衰老醫(yī)學目的。下面將分激素相關(guān)信號通路、氧自由基與抗氧化劑、晚期糖基化終產(chǎn)物及其拮抗劑三部分來探討將“功能醫(yī)學”正確理念應(yīng)用于抗衰老醫(yī)學實踐的實驗及臨床案例。

5 激素相關(guān)信號通路

Milman研究了184例90～99歲老人的血漿IGF-1水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿IGF-1水平低的女性比水平高的女性生存時間顯著延長，但在男性受試者中無此現(xiàn)象。而在具有腫瘤病史的患者中，無論男女，IGF-1水平低者生存時間延長[7]。其他一些研究表明，阻斷GH（生長激素，Growth hormone）—IGF-1通路，能夠使患者的生存延長。如GH-IGF-1阻斷劑二甲雙胍（Metformin），Bannister的研究表明，應(yīng)用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的生存率顯著高于非糖尿病的對照組患者，而應(yīng)用磺脲類藥物治療，則會降低生存[8]。

2015年，美國FDA批準了一項稱為“Targeting Aging With Metformin （TAME）”的人體藥物研究，將有3 000例70～80歲老人參與試驗，全美15個醫(yī)學中心參與，需歷時5～7年，用于評價是否能將二甲雙胍作為抗衰老藥物，應(yīng)用于人類[9]。最新的研究表明，原本用于治療肢端肥大癥的生長抑素類似物，以及生長激素受體拮抗劑培維索孟（Pegvisomant），因其能夠抑制GH/IGF-1軸，發(fā)現(xiàn)其有抑制衰老相關(guān)疾病及延緩衰老的潛力[10-11]。

6 氧自由基與抗氧化劑

氧自由基理論（Free radical theory reactive oxygen species，ROS）于1956年由Denham Harman首先提出，目前的技術(shù)水平，醫(yī)學上可以準確地通過定量、半定量的方法測定血漿或其他組織液中的氧自由基水平，從而根據(jù)氧自由基的水平選擇一定的抗氧化劑。

傳統(tǒng)的抗氧化劑如維生素E、維生素C，在Hemil? H的研究中提示，維生素E聯(lián)合維生素C能夠顯著延長吸煙男性的生存，而單純補充維生素E則并無此效應(yīng)[12]。輔酶Q10亦是傳統(tǒng)的抗氧化劑，Hoppe U的研究表明隨著年齡的遞增輔酶Q10在皮膚內(nèi)的水平逐漸降低，而補充輔酶Q10能夠減輕皺紋加深程度[13]。另一種由輔酶Q10衍生物合成轉(zhuǎn)化而來的抗氧化劑是Idebenone艾地苯，艾地苯原為治療慢性腦血管病及腦外傷等所引起的腦功能損害，由于相似之抗氧化特性，近來在部分保養(yǎng)品應(yīng)用中類似于輔酶Q10（CoQ10）成份，但與Q10有一個重要的差異在于，Q10在缺氧條件下會由抗氧化轉(zhuǎn)為自氧化，而制造出自由基，而艾地苯則無此風險；且對肌膚的穿透力更佳，實驗證實，抗氧化的效果也更好。Weyer的研究表明，艾地苯能夠顯著改善衰老相關(guān)疾病—Alzheimer病患者的癥狀[14]。另一類抗氧化劑硫辛酸（Lipoic acid，LA），Ziegler及Haak的研究表明，其能改善衰老相關(guān)疾病—糖尿病患者的周圍神經(jīng)癥狀、微循環(huán)狀態(tài)[15-16]。

眾所周知，線粒體是氧自由基的源頭，目前最新的抗氧化劑是mitochondria-targeted antioxidants靶向線粒體的抗氧化劑，即能從源頭上清除氧自由基[17]。SkQ1即為此類新型抗氧化劑，Anisimov的研究表明，在動物實驗中，它能顯著延長生存時間。且在俄羅斯，已被應(yīng)用于治療衰老相關(guān)眼病[18]。

7 晚期糖基化終產(chǎn)物及其拮抗劑

最近的研究表明，晚期糖基化終產(chǎn)物（Advanced glycation end-products，AGEs）亦與衰老相關(guān)。實驗證實，攝入高AGEs食物導致組織損傷，反之則有保護作用。很多藥物被證實為AGEs相關(guān)通路的阻滯劑，如aminoguadine，benfotiamine，阿司匹林，二甲雙胍，腎素-血管緊張素拮抗劑，其中ALT-711（alagebrium chloride）被認為是最有前景的下一代抗衰老藥物，它能夠催化破壞AGEs交聯(lián)。

Pullerits R與Papagrigoraki A的研究證實，全血、血漿及滑膜腔的晚期糖基化終產(chǎn)物的水平能夠被準確測定[19-20]。從而為抑制晚期糖基化終產(chǎn)物的產(chǎn)生提供了依據(jù)。Kumar S的研究證實，長期應(yīng)用阿司匹林能夠減少衰老相關(guān)疾病，包括動脈粥樣硬化、糖尿病及腫瘤，所導致的死亡，同時能夠延長老年患者的生存時間[21]。Zhenda也報道腎素-血管緊張素拮抗劑洛沙坦（Ang Ⅱ receptor blocker-losartan），作為另一種晚期糖基化終產(chǎn)物亦能夠在內(nèi)皮細胞內(nèi)降低AGEs的表達[22]。Stirban報道苯磷硫胺（Benfotiamine）能夠降低糖尿病患者血管內(nèi)皮細胞的AGEs[23]。ALT-711（alagebrium chloride）被認為是最有前景的下一代抗衰老藥物，它能夠催化破壞AGEs交聯(lián)。大量研究表明，其能減輕衰老相關(guān)疾病，如擴張型心衰、糖尿病腎病[24-25]。奧利司他（Orlistat）是一種強效和長效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，亦是抗AGEs藥物。Diamanti-Kandarakis的研究表明，奧利司他能夠顯著降低正常人及多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)AGEs的水平[26]。

8 總結(jié)

綜上所述，盡管“功能醫(yī)學”飽受爭論，但取其精華去其糟粕，其部分理論和實踐技術(shù)是值得我們借鑒的，特別是它與抗衰老醫(yī)學相結(jié)合，能夠產(chǎn)生交叉學科融合的創(chuàng)新領(lǐng)域。即通過不同蛋白、分子、基因水平的檢測，根據(jù)患者個體化的需求，選擇個性化的治療方案，以達到延緩衰老、抑制衰老相關(guān)疾病的目的。無論“功能醫(yī)學”還是抗衰老醫(yī)學均處于起步階段，需要相關(guān)業(yè)者提高自身素質(zhì)，凈化行業(yè)環(huán)境，為患者提供高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)。

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[收稿日期]2018-04-10 [修回日期]2018-07-27

編輯/朱婉蓉