肺癌為常見的惡性腫瘤之一，其中有70～80%為非小細(xì)胞肺癌[1]，早期癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時已為中晚期，目前對這部分患者的治療以化療為主。臨床常以吉西他濱聯(lián)合鉑類藥物聯(lián)用進(jìn)行化療。吉西他濱結(jié)構(gòu)與阿糖胞苷類似，為人工合成的嘧啶核苷類似物，屬于抗代謝類抗腫瘤藥物，其對多種腫瘤均有很好的臨床療效[2]。為明確吉西他濱聯(lián)合卡鉑對肺癌患者的治療機(jī)制，本文對治療前后患者血清白細(xì)胞介素2(IL-2)、γ干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平進(jìn)行檢測，并對各指標(biāo)與治療效果的相關(guān)性進(jìn)行分析，為其抗腫瘤作用機(jī)制的研究提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年3月至2017年3月于我院診治的180例非小細(xì)胞肺癌患者為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為吉西他濱組和聯(lián)合用藥組，每組90例。吉西他濱組中男性59例，女性31例，年齡36～68歲，平均(53.16±11.68)歲，疾病類型：鱗癌39例、腺癌41例、鱗腺癌6例、大細(xì)胞癌4例，TNM分期：Ⅲa期32例，Ⅲb期32期，Ⅳ期26例。聯(lián)合用藥組中男性61例，女性29例，年齡34～69歲，平均(55.13±10.36)歲，疾病分期：鱗癌38例、腺癌40例、鱗腺癌7例、大細(xì)胞癌5例，TNM分期：Ⅲa期34例，Ⅲb期31期，Ⅳ期25例。所有患者一般資料經(jīng)比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所參與患者及家屬均知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)等檢查確診為非小細(xì)胞肺癌者；②未接受過化療等其他抗腫瘤治療；③活動狀態(tài)評分KPS≥60分；④預(yù)計生存期大于3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎等功能異常者；②不適合接受化療者；③預(yù)計生存期<3個月；④中性粒細(xì)胞數(shù)絕對值≤1 500/μL。

1.2 治療方法

于化療前1天開始，2組均給予地塞米松(口服，4 mg/次，3次/天)，維生素B12(口服，1 mg/次，1次/天)和葉酸(口服，0.5 mg/次，1次/天)。

2組均于第1、8、15天給予1 000 mg/m2吉西他濱靜脈注射，以100 mL 0.9%生理鹽水為溶劑配制，每次靜脈滴注30 min。聯(lián)合用藥組在此基礎(chǔ)上，于第1天給予卡鉑5 mg/(mL·min)靜脈注射，以250 mL 0.9%生理鹽水為溶劑配制，每次靜脈滴注2 h。以28天為1個周期。2組均治療4個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

近期療效評價[3]：完全緩解(CR)指肺癌病灶完全消失，無新起病灶，且時間持續(xù)1個月以上；部分緩解(PR)指肺癌病灶面積縮小程度>50%以上，無新起病灶；病情穩(wěn)定(SD)指肺癌病灶面積縮小程度≤50%，增大程度≤25%；病情進(jìn)展(PD)指肺癌病灶面積增大程度>25%，或有新起病灶。疾病控制率(DCR)為(CR+PR+SD)/總例數(shù)。

血清IL-2、IFN-γ、TNF-α與IGF-1水平：2組患者于治療前和治療4周期后空腹采靜脈血5 mL，離心取血清于-80 ℃儲存，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測量患者血清IL-2、IFN-γ、TNF-α與IGF-1水平。

1.4 數(shù)據(jù)分析

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較

2組非小細(xì)胞肺癌患者近期療效見表1。2組近期療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-3.578，P=0.000)。聯(lián)合用藥組對肺癌的控制率為74.44%，顯著高于吉西他濱組的46.67%(χ2=15.253，P=0.000)。

表1 2組非小細(xì)胞肺癌患者近期療效比較/例

2.2 治療前后2組患者血清IL-2、IFN-γ、TNF-α與IGF-1水平

治療前，2組患者血清IL-2、IFN-γ、TNF-α與IGF-1水平均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后2組各指標(biāo)水平均顯著改善，聯(lián)合用藥組各指標(biāo)改善程度均明顯優(yōu)于吉西他濱組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患者血清IL-2、IFN-γ、TNF-α與IGF-1水平

注：*為與治療前相比，P<0.05；#為與吉西他濱組比較，P<0.05。

2.3 相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性檢驗，聯(lián)合用藥組IL-2和IFN-γ與PR和SD呈顯著正相關(guān)，而與PD呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)；TNF-α和IGF-1與PR和SD呈顯著負(fù)相關(guān)，而與PD呈正相關(guān)(P均<0.05)。見表3。

表3 聯(lián)合治療效果與血清IL-2、IFN-γ、TNF-α與IGF-1水平相關(guān)性分析

3 討論

吉西他濱為細(xì)胞周期特異性藥物，可阻止G1期細(xì)胞向S期發(fā)展，可被核苷激酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，其代謝產(chǎn)物可與DNA鏈競爭性結(jié)合，阻止DNA鏈的延長，進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡；還具有抑制DNA合成的細(xì)胞毒作用；吉西他濱同時具有自我強(qiáng)化功能，使細(xì)胞內(nèi)活性代謝物的濃度進(jìn)一步提高[4-5]。目前常用的鉑類藥物主要有順鉑和卡鉑等，雖然順鉑的有效率略高于卡鉑，但卡鉑的毒性、對患者生存期的延長作用等方面顯著優(yōu)于順鉑[6]?？ㄣK可使靶細(xì)胞DNA交叉連結(jié)，從而阻斷DNA的合成和復(fù)制，發(fā)揮腫瘤細(xì)胞抑制作用[7]。本研究中，聯(lián)合用藥組對肺癌的控制率為74.44%，顯著高于吉西他濱組的46.67%。顯示吉西他濱單用及與卡鉑合用均能有效控制非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展，其中聯(lián)合用藥的控制作用更強(qiáng)，即兩者具有協(xié)同作用，其原因可能在于：吉西他濱較卡鉑先使用，先使合成DNA前體消耗，增加活性代謝物濃度的形成并抑制DNA自身修復(fù)作用，另外促進(jìn)DNA鉑化，增加卡鉑抗腫瘤作用，卡鉑同時也能增加吉西他濱引起的斷裂DNA雙鏈的復(fù)性。

免疫和炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。IL-2為T細(xì)胞生長因子，由CD4+T細(xì)胞分泌，通過誘導(dǎo)B細(xì)胞等免疫細(xì)胞的表達(dá)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[8]。IFN-γ可通過免疫系統(tǒng)分泌免疫因子抑制腫瘤血管生成從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[9]。TNF-α增加炎癥反應(yīng)，機(jī)體受損傷時，血清中TNF水平呈顯著升高，會抑制機(jī)體免疫功能，使損傷程度加重，風(fēng)險增加[10]。IGF-1為一種細(xì)胞增殖調(diào)控因子，可由腫瘤分泌過程產(chǎn)生，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長分化[11]。本研究中，治療后2組各指標(biāo)水平均顯著改善，聯(lián)合用藥組各指標(biāo)改善程度均明顯高于吉西他濱組(P<0.05)，顯示吉西他濱單用及與卡鉑聯(lián)用均能通過調(diào)節(jié)血清IL-2、IFN-γ、TNF-α與IGF-1水平發(fā)揮對肺癌的治療作用。

本研究通過Pearson相關(guān)性檢驗對聯(lián)合用藥組各指標(biāo)和療效的相關(guān)性進(jìn)行研究，顯示聯(lián)合用藥組IL-2和IFN-γ與治療效果呈顯著正相關(guān)(γ=0.526，γ=0.485；P<0.05)；TNF-α和IGF-1與治療效果呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系(γ=-0.694，γ=-0.723，P<0.05)，提示血清IL-2、IFN-γ、TNF-α與IGF-1水平在肺癌發(fā)展轉(zhuǎn)歸中起重要作用。隨著病情的好轉(zhuǎn)，IL-2和IFN-γ呈上調(diào)趨勢，TNF-α和IGF-1呈下降趨勢。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合卡鉑對肺癌患者病情有較好的控制作用，其治療作用的發(fā)揮與調(diào)節(jié)血清IL-2、IFN-γ、TNF-α與IGF-1水平有關(guān)，其中IL-2和IFN-γ與治療效果呈顯著正相關(guān)，TNF-α和IGF-1與治療效果呈顯著負(fù)相關(guān)。