闞雪鋒， 鄭傳勝， 熊 斌， 周國鋒， 梁惠民， 宋松林， 錢 坤

原發(fā)性肝癌是世界上最常見的第6大惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第3大原因［1-2］。該病一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，大多是中晚期，而且進(jìn)展迅速，往往失去外科手術(shù)機(jī)會，60%～70%患者只能選擇非外科手術(shù)治療［3］。TACE是中晚期肝癌的一種有效性姑息治療方法［4］。 根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）治療指南，TACE 是 BCLC B 期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)性治療方法，而對BCLC C期的肝癌，推薦使用分子靶向藥物索拉菲尼治療［5］。但近年來越來越多的研究表明，BCLC C期的肝癌患者接受TACE治療可能會生存獲益，同時較為安全［6-8］。2015年6月—2017年6月，我院采用單純經(jīng)典肝動脈化療栓塞術(shù)（conventional transcatheter arterial chemoembolization，cTACE）治療 BCLC C期肝癌 95例，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2015年6月至2017年6月在我科行cTACE治療的95例BCLC C期肝癌患者的臨床資料。本組95例中，男85例，女10例?；颊吣挲g36～78歲，平均53.6歲。63例患者AFP＞20 ng/mL，32例患者血清AFP≤20 ng/mL。61例患者合并門靜脈癌栓。52例患者合并肝外轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)病理檢查或歐洲肝臟研究協(xié)會/美國肝病研究協(xié)會指南的非侵襲性診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，診斷為原發(fā)性肝癌；②肝癌分期為BCLC C期；③肝功能為Child-Pugh A級或B級；④體力評分（Eastern Cooperative Group，ECOG）≤2 分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①門脈主干完全栓塞且側(cè)支血管形成少；②肝功能Child-Pugh C級；③合并嚴(yán)重的心、肺、腎功能不全；④在cTACE治療前后接受了其他治療，如分子靶向藥物、放射治療、化療、消融治療等。

1.2.3 cTACE的具體操作 采用Seldinger技術(shù)穿刺股動脈，行腹腔動脈及肝總動脈造影。尋找腫瘤供血動脈，觀察腫瘤的位置、大小、數(shù)目、有無動-靜脈瘺及異位血供等。將導(dǎo)管盡可能超選到腫瘤供血動脈支，將10～20 mL碘油與20～40 mg表阿霉素混勻形成碘油乳化劑，再根據(jù)腫瘤的大小及肝功能儲備情況，在透視監(jiān)視下緩慢注入5～20 mL碘油乳化劑，最后加用合適大小及合適量的明膠海綿顆粒行栓塞治療，直至腫瘤供血動脈的血流停滯。如造影發(fā)現(xiàn)有動-靜脈瘺，則先使用合適大小及合適量的聚乙烯醇顆粒行栓塞治療以堵塞瘺口，再同上使用碘油乳化劑及明膠海綿顆粒行腫瘤供血動脈栓塞治療。

1.2.4 隨訪及重復(fù)cTACE 本組患者隨訪截止時間為2017年7月31日。第1次隨訪時間為首次cTACE治療后4周，之后每隔2個月復(fù)查隨訪。每次隨訪的實(shí)驗(yàn)室檢查資料包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、AFP等，影像學(xué)檢查資料包括肝臟增強(qiáng)CT或MRI等。如患者增強(qiáng)影像學(xué)資料顯示肝內(nèi)原腫瘤有活病灶殘存或新的病灶復(fù)發(fā)，則再次行TACE治療。同時記錄患者每次TACE術(shù)后的不良反應(yīng)與并發(fā)癥。

1.2.5 療效的評估 根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（mRESIST）評估實(shí)體瘤的療效［10］，把療效定義為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）；統(tǒng)計患者腫瘤進(jìn)展時間（time-to-tumor progression，TTP）和總生存時間（overall survival，OS）。首次TACE治療后4周AFP的變化定義為CR（降至正常）、PR（較基線值下降＞50%）、SD（在基線值的-50%至+50%變化）、PD（較基線值上升＞50%［11］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，采用乘積極限法（Kaplan-Meier法）分析患者的腫瘤進(jìn)展時間及生存時間。采用Log-Rank檢驗(yàn)對可能影響患者生存的因子進(jìn)行單因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價

所有患者均成功行cTACE治療，見典型病例圖1所示。本組病例平均隨訪6.5個月，截至隨訪時間，78例（82.1%）患者死亡。本組患者生存曲線圖及腫瘤進(jìn)展曲線圖分別為圖2和圖3，其中位OS為6.0個月，中位TTP為3.0個月。按mRESIST評價標(biāo)準(zhǔn)評價實(shí)體瘤的療效，本組4例患者達(dá)到PR，10例患者達(dá)到SD，81例患者出現(xiàn)PD，疾病控制率（CR+PR+SD/總病例數(shù)）約為14.7%。

2.2 單因素的生存分析

對可能影響患者生存的因子如肝功能Child-Pugh 分級、AFP 值（＞20 ng/mL、≤20 ng/mL）、有無腹水、有無門脈癌栓、有無肝外轉(zhuǎn)移進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示患者累計生存時間與患者肝功能Child-Pugh 分級（P＝0.701）、AFP 值（P＝0.164）、有無腹水（P＝0.571）、有無門脈癌栓（P＝0.672）、有無肝外轉(zhuǎn)移（P＝0.493）無關(guān)。

2.3 不良反應(yīng)及并發(fā)癥

至隨訪截止日，本組患者平均每例行2.2次cTACE治療，患者cTACE治療后的不良反應(yīng)有發(fā)熱、疼痛、惡心、嘔吐等，在首次TACE治療期間，其發(fā)生率分別約為92%、90%、40%、32%，經(jīng)對癥治療，上述不良反應(yīng)均逐漸好轉(zhuǎn)。本組3例患者術(shù)后出現(xiàn)肝膿腫、2例術(shù)后出現(xiàn)腹股溝區(qū)血腫、2例患者出現(xiàn)肝動脈夾層、1例患者術(shù)后出現(xiàn)碘油肺栓塞、3例患者術(shù)后出現(xiàn)肝腎綜合征、1例患者術(shù)后因肝功能衰竭死亡、4例患者術(shù)后出現(xiàn)自發(fā)性腹膜炎。

圖1 cTACE治療BCLC C期肝癌典型病例

圖2 本組患者生存曲線圖

圖3 本組患者腫瘤進(jìn)展曲線圖

3 討論

cTACE治療一方面使腫瘤區(qū)域內(nèi)藥物濃度高，且緩慢的釋放出來持續(xù)殺傷腫瘤，另一方面阻斷了腫瘤的血液供給，使腫瘤缺血缺氧而壞死。Llovet等［12］對多個隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)性回顧分析，發(fā)現(xiàn)TACE治療可使不可切除的肝癌患者生存獲益。同時，我國衛(wèi)生計生委頒布的2017年原發(fā)性肝癌診療規(guī)范，將TACE列為中晚期肝癌的重要治療方法［13］。本組病例均符合衛(wèi)生部肝癌診療規(guī)范，所有患者均采用cTACE治療，但這部分患者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)條件、身體狀況等因素影響，未采取聯(lián)合其他手段的綜合治療。本組患者中位TTP為3.0個月，中位OS為6.0個月，腫瘤疾病控制率為14.7%，且單因素生存分析顯示，患者累計生存時間與患者肝功能Child-Pugh分級、AFP高低、有無腹水、有無門脈癌栓、有無肝外轉(zhuǎn)移這些可能影響患者生存的因子無關(guān)。本研究中患者總體療效欠佳，可能與未采用綜合手段治療和病例數(shù)相對較少有關(guān)。

cTACE術(shù)后的不良反應(yīng)有發(fā)熱、疼痛、惡心、嘔吐等，這些不良反應(yīng)經(jīng)臨床對癥處理，大多患者在1周內(nèi)均可逐漸緩解。本組病例中有3例患者術(shù)后出現(xiàn)肝膿腫并發(fā)癥，經(jīng)置管外引流及抗炎治療后好轉(zhuǎn)。3例患者術(shù)后出現(xiàn)肝腎綜合征，經(jīng)血液透析及配合特利加壓素治療后好轉(zhuǎn)。1例患者因肝功能衰竭死亡。1例患者因存在肝動脈-門靜脈瘺，雖用聚乙烯醇顆粒堵塞瘺口后再行碘油栓塞，患者術(shù)后仍出現(xiàn)少許碘油肺栓塞，經(jīng)抗凝及抗炎等治療后，肺栓塞癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。2例患者出現(xiàn)肝動脈夾層并發(fā)癥，未經(jīng)特殊處理，在下次TACE治療時，肝動脈造影發(fā)現(xiàn)夾層均較之前明顯好轉(zhuǎn)。2例患者術(shù)后出現(xiàn)腹股溝血腫，經(jīng)再次行股動脈壓迫后，血腫逐漸吸收好轉(zhuǎn)。4例患者術(shù)后出現(xiàn)自發(fā)性腹膜炎，經(jīng)內(nèi)科藥物治療后均可逐漸好轉(zhuǎn)?？傊?，cTACE治療BCLC C期的肝癌總體較為安全，其不良事件在及時和合理處理后，大多患者均可好轉(zhuǎn)。

從本組病例的分析中顯示 cTACE治療BCLC C期肝癌應(yīng)注意：①單獨(dú)cTACE治療BCLC C期肝癌的療效不佳。在本組病例中，患者腫瘤進(jìn)展時間相對較短，且總生存時間不長。有研究報道，cTACE聯(lián)合索拉菲尼、外放射治療或射頻消融治療可提高晚期肝癌的療效［14-16］。因此，如患者合適采取綜合治療，應(yīng)盡量聯(lián)合多種手段治療。②在首次cTACE治療時，如栓塞劑的用量太多，患者術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、疼痛、惡心、嘔吐等癥狀較重，同時會增加肝功能衰竭、肝膿腫等并發(fā)癥的發(fā)生率。對較大的腫瘤，建議分次行cTACE治療。③如肝癌合并肝動-靜脈瘺，在使用聚乙烯醇顆粒堵塞瘺口后，再行碘油加明膠海綿顆粒栓塞后，仍有碘油肺栓塞可能，本組1例患者在術(shù)后出現(xiàn)碘油肺栓塞。為防止碘油導(dǎo)致致死性的肺栓塞，建議適當(dāng)控制碘油的用量，以使用明膠海綿顆粒栓塞為主。④盡量超選擇栓塞腫瘤供血動脈，可以有效降低肝臟的損傷，提高cTACE治療BCLC C期肝癌的安全性。

總之，cTACE治療BCLC C期肝癌總體較為安全，但單獨(dú)cTACE治療BCLC C期肝癌的療效欠佳。我們相信，隨著新型栓塞劑的研發(fā)應(yīng)用及多種手段的綜合治療，cTACE治療BCLC C期肝癌的療效可能會得到進(jìn)一步提高。