格央鄭媛媛劉曉巍普布卓瑪邊巴卓瑪徐小紅

（1.拉薩市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，西藏 拉薩 850000；2.北京婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科；3.北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京 100000）

妊娠期膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP）是妊娠期重要并發(fā)癥，其發(fā)病特點(diǎn)為妊娠晚期（70%發(fā)生于孕晚期，平均發(fā)病孕30周）發(fā)生以膽汁酸升高為特點(diǎn)，皮膚瘙癢為主要首發(fā)癥狀，隨后癥狀逐漸加重，并出現(xiàn)肝功、凝血功能異常并出現(xiàn)不可預(yù)測的嚴(yán)重胎兒窘迫、甚至胎死宮內(nèi)等不良妊娠結(jié)局，嚴(yán)重影響母嬰健康。文章系統(tǒng)回顧了拉薩地區(qū)ICP患者的臨床資料，分析其妊娠結(jié)局，尋找高原地區(qū)導(dǎo)致ICP不良妊娠結(jié)局的高危因素，為臨床合理干預(yù)、監(jiān)測ICP，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2012年1月1日至2015年12月在拉薩市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科住院分娩的ICP孕產(chǎn)婦154例，排除原有慢性肝膽疾病等病例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

ICP按照2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組制定的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015）[1]診斷：①出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢；②空腹查血總膽汁酸≥10umol/L；③膽汁酸水平正常者，但有其他原因無法解釋的肝功能異常，主要是血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平輕、中度升高；④皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。ICP嚴(yán)重程度判斷：①輕度，空腹查血總膽汁酸≥10-40umol/L，臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，無明顯其他癥狀；②重度，空腹查血總膽汁酸≥40umol/L，臨床癥狀瘙癢嚴(yán)重，伴有其他情況，如多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、復(fù)發(fā)性ICP、因ICP曾致圍產(chǎn)兒死亡者，早發(fā)型ICP（目前國際尚無基于發(fā)病時(shí)間的ICP分度）

1.3 研究方法

病例收集，資料來源為所有入組研究的ICP孕產(chǎn)婦住院病歷，登記孕產(chǎn)婦一般情況，孕檢情況，孕期合并癥、產(chǎn)時(shí)合并癥及圍產(chǎn)兒結(jié)局。將有不良妊娠結(jié)局孕產(chǎn)婦設(shè)定為研究組，無妊娠不良結(jié)局孕產(chǎn)婦設(shè)定為對照組。

1.4 觀察指標(biāo)

一般情況：孕產(chǎn)婦年齡、居住地海拔（以官方公布的帶等高線的地圖查詢孕婦戶口所在地的海拔）、職業(yè)、文化程度、產(chǎn)次。

產(chǎn)科情況：孕檢情況，圍產(chǎn)保健情況、發(fā)病孕周、膽汁酸濃度、孕期合并癥及并發(fā)癥（如妊娠期高血壓疾病、貧血、肝炎病毒等），產(chǎn)時(shí)情況，分娩方式、產(chǎn)時(shí)并發(fā)癥（產(chǎn)后出血、胎兒窘迫）。

圍產(chǎn)兒情況：新生兒性別、出生體重、新生兒窒息、入住NICU等內(nèi)容。

不良妊娠結(jié)局包括：產(chǎn)后出血、羊水III度、新生兒窒息、小于胎齡兒、胎死宮內(nèi)、圍產(chǎn)兒死亡、早產(chǎn)、入住NICU。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：用SPSS 22軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)及率進(jìn)行描述。組間差異比較采用x2檢驗(yàn)。采用多元logistic回歸分析篩選影響妊娠膽汁淤積癥發(fā)生的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果

高原地區(qū)2012-2015年共收治ICP孕產(chǎn)婦153例，同年分娩孕產(chǎn)婦6813例，發(fā)病率約2.3%.其中輕度ICP孕產(chǎn)婦112例，占73.2%，重度ICP孕產(chǎn)婦41例，占26.8%.發(fā)生圍產(chǎn)兒不良結(jié)局共71例，占46.4%，其中早產(chǎn)13例，占8.5%，羊水III度36例，占23.5%，低出生體重兒24例，占15.7%，產(chǎn)后出血3例，占2.0%，新生兒窒息3例，占2.0%，胎死宮內(nèi)3例，占2%，入住NICU8例，占5.2%.單因素分析孕產(chǎn)婦年齡、產(chǎn)次、職業(yè)、文化程度、居住地海拔、孕檢次數(shù)、胎兒性別、合并貧血、高血壓、肝炎等與妊娠不良結(jié)局發(fā)生均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而發(fā)病孕周、ICP輕重程度、分娩方式為妊娠不良結(jié)局的高危因素（P＜0.05），見表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析

通過單因素分析發(fā)現(xiàn)發(fā)病孕周、ICP程度及分娩方式可能是導(dǎo)致ICP孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局高危因素，隨后我們進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，ICP程度及分娩方式均不是ICP孕產(chǎn)婦妊娠不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，只有發(fā)病孕周考慮為獨(dú)立高危因素，其OR值13.21，95%CI（2.15-44.92），見表2。

表1 ICP不良妊娠結(jié)局的單因素分析

表2 ICP孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局高危因素多因素Logi stic回歸分析

2.3 討論

ICP是一種特發(fā)的妊娠中、晚期并發(fā)癥，診斷基于四肢皮膚瘙癢和快速升高的血清膽汁酸水平（≥10umol/L），發(fā)病率為0.18-12%，有明顯的地域和種族差異，在中國以長江流域的四川、重慶和長江三角洲為疾病高發(fā)區(qū)，本次研究拉薩地區(qū)ICP的發(fā)病率為2.3%.ICP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍未清楚，它可能受基因、激素和環(huán)境因素影響[2]，由大量新研究發(fā)現(xiàn)，ICP的出現(xiàn)與孕婦免疫功能的失調(diào)相關(guān)[3]，目前研究發(fā)現(xiàn)疾病高危因素包括丙型肝炎病毒、季節(jié)（冬季）、維生素D缺乏、硒缺乏、多胎妊娠及高齡[4]。

嚴(yán)重ICP會(huì)引發(fā)孕產(chǎn)婦肝功異常，凝血功能障礙，可致產(chǎn)后出血增多，但一般不會(huì)造成致死性孕產(chǎn)婦并發(fā)癥，最近有研究報(bào)道，ICP患者孕期妊娠期糖尿病的發(fā)病率明顯增高[5]，且遠(yuǎn)期會(huì)導(dǎo)致肝膽疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病還有腫瘤[6-7]。ICP對胎兒的影響最為嚴(yán)重，在動(dòng)物試驗(yàn)中，高膽汁酸環(huán)境會(huì)影響胎兒正常生長，尤其影響肝臟功能，此影響會(huì)持續(xù)出生后數(shù)周；毒素?fù)p傷胎兒肺組織，影響分泌型磷脂酶A2水平；高膽汁酸環(huán)境影響胎盤功能，導(dǎo)致胎盤梗死灶[8]。ICP可致胎兒窘迫、自發(fā)或醫(yī)源性早產(chǎn)、新生兒窒息、羊水糞染甚至是突發(fā)性胎死宮內(nèi)高達(dá)2%.ICP產(chǎn)婦通常在妊娠結(jié)束后自行痊愈，在下次妊娠時(shí)可能再次復(fù)發(fā)[4]。母體血清膽汁酸濃度升高會(huì)引起膽汁酸通過胎盤屏障，進(jìn)入胎兒體內(nèi)，其所具有的細(xì)胞毒性可引起細(xì)胞能量衰竭進(jìn)而引起胎兒損傷[9]。同時(shí)，胎兒體內(nèi)膽汁酸升高可刺激平滑肌蠕動(dòng)，引起胎糞宮內(nèi)排出，增加羊水污染風(fēng)險(xiǎn)。本研究中發(fā)生圍產(chǎn)兒不良結(jié)局中羊水污染發(fā)生率明顯升高，出現(xiàn)羊水污染容易引起胎糞吸入綜合征和窒息情況，因此新生兒窒息率會(huì)大大升高，因此在臨床工作中對于嚴(yán)重ICP患者，由于陰道分娩會(huì)增加胎兒窘迫、死胎、死產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)，最新指南及多篇研究文獻(xiàn)主張剖宮產(chǎn)終止妊娠[10]。本研究中ICP（尤其重度ICP）主要分娩方式選擇剖宮產(chǎn)。因此ICP對孕產(chǎn)婦的最大影響是增加剖宮產(chǎn)率。本研究中發(fā)現(xiàn)，患者病情越重，膽汁酸分泌越高，肝酶指標(biāo)越高，剖宮產(chǎn)率越高，產(chǎn)后出血發(fā)生率相對增加，新生窒息率、死亡率及低體重兒的比例相對增高，輕、重度ICP不良妊娠結(jié)局指標(biāo)之間存在差異，P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明ICP患者的不良妊娠結(jié)局與病情嚴(yán)重程度有關(guān)。國外學(xué)者Sargln研究認(rèn)為TBA水平與胎兒窘迫及新生兒窒息發(fā)生率等相關(guān)，尤其重度ICP患者明顯與不良圍生結(jié)局相關(guān)[11]。

研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病時(shí)間越早，病程越長，越容易出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局，本研究以孕34周為界，其發(fā)生不良妊娠結(jié)局的OR值13.21，95%CI（2.15-44.92）。其原因可能與兒長期暴露于高膽汁酸環(huán)境，胎兒肝臟、肺發(fā)育受損，胎盤功能下降，胎兒窘迫、羊水糞染機(jī)率增加，不良圍產(chǎn)結(jié)局增加有關(guān)。周蘭[12]等對298例ICP孕產(chǎn)婦按發(fā)病孕周進(jìn)行分析比較，發(fā)現(xiàn)早發(fā)型ICP組的早產(chǎn)、重度ICP和剖宮產(chǎn)率顯著高于中、晚期發(fā)病組。早發(fā)型ICP患者較容易在孕晚期發(fā)展為重型ICP患者，但如果干預(yù)及治療及時(shí)規(guī)范，并不比晚發(fā)型ICP患者明顯增加不良圍生結(jié)局。而TBIL及TBA的指標(biāo)對于ICP患者不良圍生結(jié)局有預(yù)測意義，尤其TBA的水平越高，低出生體重和胎兒窘迫及新生兒窒息的發(fā)生率也越高，早期干預(yù)及治療，減少并發(fā)癥的發(fā)生[11]。李濤[13]對471例ICP孕產(chǎn)婦的不良妊娠結(jié)局進(jìn)行研究，同樣發(fā)現(xiàn)發(fā)病孕周是ICP不良妊娠結(jié)局最重要的影響因素，OR=2.92，95%CI=1.37-6.22。

通過回顧性分析，高原地區(qū)ICP孕婦不良妊娠結(jié)局相關(guān)高危因素是發(fā)病孕周，在臨床工作中，應(yīng)注意對孕產(chǎn)婦進(jìn)行篩查，尤其對于有癥狀孕婦，早檢查、早診斷、盡早采取干預(yù)措施、加強(qiáng)圍產(chǎn)監(jiān)護(hù)，可以改善孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒結(jié)局。