樊靜 戴毅 毛晨暉 楊瓊 崔麗英 彭斌

類(lèi)固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周?chē)鷱?qiáng)化癥(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids， CLIPPERS)是一種以血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性疾病，是近年提出的以腦橋“胡椒粉”樣斑點(diǎn)狀強(qiáng)化和激素反應(yīng)良好為核心特點(diǎn)的臨床綜合征[1]?，F(xiàn)報(bào)道1例初期病變范圍符合經(jīng)典的腦橋區(qū)域，后期病變范圍擴(kuò)大到基底節(jié)、丘腦、胼胝體，側(cè)腦室、腦葉、頸段脊髓的CLIPPERS病例。

1病例報(bào)告患者男性，27歲，主因“頭暈、面麻、左下肢無(wú)力2年，再發(fā)10個(gè)月”于2017-07入北京協(xié)和醫(yī)院?；颊哂?015-01熬夜后出現(xiàn)頭暈、昏沉感及陣發(fā)性頭頂部脹痛，每次持續(xù)約2 h緩解，伴有雙側(cè)面部麻木、舌右側(cè)味覺(jué)減退，左下肢力弱，可行走，不能跑步。2015-03患者出現(xiàn)言語(yǔ)不清，語(yǔ)速減慢。2015-05-08就診于北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科門(mén)診，查體：神經(jīng)檢測(cè)正常(味覺(jué)未查)，左下肢肌力5-級(jí)，余肌力正常，左側(cè)肢體肌張力略高，腱反射偏亢進(jìn)，雙側(cè)Babinski(+)，左上肢指鼻略欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)反擊征(+)，走直線尚可，Romberg征(-)。建議患者住院治療，但患者覺(jué)病情輕微未住院。2015-05-10突發(fā)右耳耳鳴，頭暈、頭痛，就診于外院急診，頭CT示右側(cè)橋臂出血(圖1A)，隨即外院以“急性腦血管病”收住院，行腰穿查腦脊液，腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)均正常；腦脊液IgG寡克隆區(qū)帶、髓鞘堿性蛋白(MBP)、抗N-甲基-D天冬氨酸受體抗體(NMDA)-電壓門(mén)控鉀通道(VGKC)抗體、AQP4抗體均陰性。血抗NMDA.VGKC抗體、AQP4抗體均陰性。頭增強(qiáng)磁共振(MRI)：雙側(cè)小腦、右側(cè)橋腦、大腦腳、雙側(cè)丘腦、胼胝體壓部、右側(cè)側(cè)腦室旁多發(fā)斑點(diǎn)狀強(qiáng)化病灶(圖1B-1D)，頸椎MRI未見(jiàn)明顯異常，診斷為“血管炎”，予以甲潑尼龍500 mg靜脈滴注1次/d×3，240mg靜脈滴注1次/d×3，120 mg靜脈滴注1次/d×3，之后序貫潑尼松60 mg口服1次/d治療，每周減5mg，4個(gè)月后癥狀緩解。2015-09復(fù)查頭MRI示病灶范圍較前明顯縮小。之后至2017-07患者病情復(fù)發(fā)3次，外院復(fù)查頭顱MRI均提示病灶較前增多，予以激素沖擊治療，序貫口服激素(具體不詳)治療，癥狀緩解。2017-07-13在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查頭增強(qiáng)MRI：與2017-04比較，可見(jiàn)胼胝體區(qū)、側(cè)腦室周?chē)?、枕葉、腦干增強(qiáng)病灶較前增多(圖2A-2D)。隨即至作者醫(yī)院就診，為進(jìn)一步診治收入院。入院后完善相關(guān)檢查：血、尿、便常規(guī)大致正常。肝腎功能、凝血功能指標(biāo)大致正常。乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗體(抗-HCV)、人類(lèi)免疫缺陷病毒HIV抗體(抗-HIV)及梅毒螺旋體抗體(抗-TP)均陰性。抗可提取性抗原抗體(ENA)譜、抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)譜、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)、紅細(xì)胞沉降率正常。頭MRA未見(jiàn)明顯異常。頸椎增強(qiáng)MRI：腦干、頸髓多發(fā)異常信號(hào)，伴點(diǎn)狀強(qiáng)化(圖3A)。PET/CT軀干+頭斷層顯像(圖4)：雙側(cè)半卵圓中心、放射冠、側(cè)腦室旁、右側(cè)額頂葉皮層下、胼胝體區(qū)多發(fā)斑片狀、斑點(diǎn)狀等密度影，部分代謝增高；雙側(cè)額葉皮層下多發(fā)斑片狀低密度影，代謝未見(jiàn)增高；腦橋左側(cè)腫脹，腦干密度欠均勻，不均勻代謝增高；均考慮炎性病變可能。雙側(cè)小腦代謝彌漫性減低，考慮為繼發(fā)改變。血NMDA.VGKC抗體、AQP4抗體、GM1、Hu、Yo、Ri抗體均陰性。腰穿查腦脊液：常規(guī)、細(xì)胞學(xué)正常；生化：蛋白0.59g/L(正常值0.15～0.45g/L)；腦脊液細(xì)菌涂片培養(yǎng)+藥敏、真菌涂片、抗酸染色、墨汁染色、特異IgG寡克隆區(qū)帶、抗NMDA.VGKC抗體、AQP4抗體、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜(GM1)、Hu、Yo、Ri抗體均陰性；腦脊液流式細(xì)胞學(xué)未見(jiàn)異常表型細(xì)胞。腦脊液基因重排示TCRβ〔Vβ+Jβ1/2(-)，Vβ+ Jβ2(-)，Dβ+Jβ1/2(-)〕、TCRδ(-)〔Vδ+Jδ(-)〕、TCRγ(-)〔Vγ1-8，Vγ10+multipleJγregion(-)；Vγ9，Vγ11multipleJγregion(-)〕、IgH(-)〔VH-FR1+JHConsesus(-)；VH-FR2+JHConsesus(-)；VH-FR3+JHConsesus(-)；DH-JH+JHConsesus(-)；DH+JHConsesus(-)〕；IgK(-)〔Vk+Jk(-)；Vk and intron+Kde(-)〕、IgL(-)〔Vλ+Jλ(-)〕。2017-08-04起予潑尼松1g 靜脈滴注2次/d×3，改為500mg 靜脈滴注1次/d×3，序貫潑尼松70mg 1次/d口服及嗎替麥考酚酯膠囊(驍悉，上海羅氏制藥有限公司，0.25g)0.75g 2次/d口服維持治療。沖擊治療1周后患者步態(tài)不穩(wěn)較前好轉(zhuǎn)，予以出院。復(fù)查頭增強(qiáng)MRI(圖2E-2H)、頸椎MRI(圖3B)提示病灶較前明顯減少。

2討論CLIPPERS是一種病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不明確的較為少見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性疾病，常累及小腦和腦干，對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好。

CLIPPERS目前診斷的標(biāo)準(zhǔn)包括主要標(biāo)準(zhǔn)和支持標(biāo)準(zhǔn)[2]。

圖1 患者2015-05第一次發(fā)病時(shí)影像學(xué)表現(xiàn)：頭CT示右側(cè)橋臂出血(A)；頭增強(qiáng)MRI可見(jiàn)右側(cè)橋腦、小腦、大腦腳(B)，右側(cè)側(cè)腦室旁(C)及小腦腦橋(D)，多發(fā)斑點(diǎn)狀，點(diǎn)狀強(qiáng)化病灶

圖2 2017-07復(fù)發(fā)后可見(jiàn)胼胝體區(qū)(A)、腦干(B)、側(cè)腦室周?chē)?C)及橋腦(D)病灶較前增多；2017年8月復(fù)查頭增強(qiáng)核磁顯示胼胝體區(qū)(E)、腦干(F)、側(cè)腦室周?chē)?G)及腦橋(H)病灶較2018-07明顯減少

圖3 患者復(fù)發(fā)時(shí)的頸椎MRI表現(xiàn)：2017-07-13復(fù)發(fā)可見(jiàn)頸椎多發(fā)點(diǎn)狀強(qiáng)化病灶(A)；2017-08復(fù)查顯示強(qiáng)化病灶基本消失(B)

主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性或亞急性出現(xiàn)的以腦橋和小腦為主的癥狀和體征；(2)頭增強(qiáng)磁共振顯示點(diǎn)狀或線狀強(qiáng)化病灶，主要累及腦橋，也可以累及其他臨近結(jié)構(gòu)；(3)激素使用后，患者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)病灶都能迅速改善；(4)排除其他可能的診斷。支持標(biāo)準(zhǔn)：病理提示血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)。如果臨床和影像學(xué)不典型，建議行病理活檢，作為支持標(biāo)準(zhǔn)。本文報(bào)道的這例青年男性CLIPPERS患者，初期臨床表現(xiàn)和病變范圍均符合經(jīng)典的腦橋、小腦區(qū)域，激素治療反應(yīng)也很典型，當(dāng)時(shí)即確診為CLIPPERS。隨著病情的反復(fù)，臨床癥狀和影像病灶范圍向上向下快速進(jìn)展，向上累及基底節(jié)、丘腦、胼胝體，側(cè)腦室、半卵圓中心、皮層及皮層下，向下累及頸髓、胸髓，且后期白質(zhì)病灶明顯擴(kuò)大，并有融合趨勢(shì)。而且，本例患者的影像學(xué)病灶幾乎涵蓋既往報(bào)道過(guò)的CLIPPERS所有可能出現(xiàn)病灶的位置。然而，顱內(nèi)病灶的嚴(yán)重程度、在顳葉和頂葉出現(xiàn)長(zhǎng)T2大片融合病灶，并且病程早期出現(xiàn)橋腦出血，既往無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)提示CLIPPERS可以導(dǎo)致腦出血，但是結(jié)合患者發(fā)病年齡和無(wú)高血壓病史，整體病程，推測(cè)患者早期出現(xiàn)的橋腦出血為CLIPPERS血管損傷所致。結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)和激素治療反應(yīng)，全面檢查排除其他可能的疾病，診斷患者為擴(kuò)大范圍的CLIPPERS綜合征。

診斷CLIPPERS前，還應(yīng)仔細(xì)排除其他可能的診斷，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的前哨病變的初級(jí)中心[1， 3]、淋巴瘤樣肉芽腫病的初始階段(Ⅰ級(jí))[4]、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、多發(fā)性硬化(MS)、少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病、低級(jí)別膠質(zhì)瘤等。一些學(xué)者把這類(lèi)診斷通稱為CLIPPERS mimics[5]。CLIPPERS mimics通?？捎扇娴膶?shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)一步確認(rèn)，其早期也不符合CLIPPERS的經(jīng)典特征，除了低級(jí)別膠質(zhì)瘤外，這些疾病都能對(duì)大劑量的激素產(chǎn)生反應(yīng)。不過(guò)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤前哨病變和淋巴瘤樣肉芽腫，病理檢查也可能出現(xiàn)血管周?chē)馨图?xì)胞性浸潤(rùn)，應(yīng)予注意。此外，CLIPPERS mimics還常常出現(xiàn)皮層局灶體征、腦橋病變壞死、第一次發(fā)作或反復(fù)發(fā)作后對(duì)大劑量激素反應(yīng)不佳。

圖4 患者頭部PEC-CT表現(xiàn)：雙側(cè)半卵圓中心(A)，放射性冠、側(cè)腦室旁(B)，右側(cè)額頂葉皮層下胼胝體區(qū)(C)多發(fā)斑片狀、斑點(diǎn)狀等密度影，部分代謝增高；腦橋左側(cè)腫脹，腦干密度欠均勻，不均勻代謝增高(D)，雙側(cè)小腦代謝彌漫性減低(A)

目前已有報(bào)道，初期典型的CLIPPERS患者，部分在后期進(jìn)展為淋巴瘤[3-4]。因此本文作者在住院過(guò)程中，重點(diǎn)針對(duì)淋巴瘤等鑒別診斷，完成了腦脊液流式細(xì)胞儀檢測(cè)、腦脊液TB基因重排檢測(cè)及全身PET/CT檢查，目前未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤證據(jù)。

MS病情緩解復(fù)發(fā)，病灶除了符合時(shí)間的多發(fā)性和空間的多發(fā)性；病灶多分布在側(cè)腦室旁、幕上、幕下，一般病灶在橫斷面上的直徑應(yīng)該在3 mm以上，病灶形狀呈結(jié)節(jié)狀或環(huán)形強(qiáng)化[7]。這例患者病灶分布廣泛，但病灶始終集中在腦橋和小腦，且病灶呈現(xiàn)點(diǎn)狀、線狀的“胡椒粉樣”強(qiáng)化，病灶大小基本也小于3 mm，更符合CLIPPERS的典型的影像學(xué)特點(diǎn)。此外，還進(jìn)一步排除了系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的可能性。

CLIPPERS治療包括發(fā)作期治療和緩解期治療[5-6]。發(fā)作期治療：大劑量激素沖擊治療4～10 d，大多數(shù)患者在大劑量激素沖擊治療后1～2周內(nèi)，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)得到改善[1-2]。緩解期治療：口服激素一般從1 mg/(kg·d)開(kāi)始，然后逐漸減量。未長(zhǎng)期口服激素治療的患者年均復(fù)發(fā)率為50%，長(zhǎng)期口服激素20 mg/d或更大劑量者復(fù)發(fā)少[7]。序貫口服激素治療可以預(yù)防復(fù)發(fā)和進(jìn)一步改善臨床癥狀?？赡苡行У拿庖咭种苿┌ò奔椎?、環(huán)磷酰胺、羥氯喹、硫唑嘌呤及霉酚酸酯[8]。但目前仍然沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和前瞻性研究，用于比較CLIPPERS各種不同免疫抑制劑治療效果。雖經(jīng)大劑量激素治療后患者臨床和影像學(xué)均會(huì)迅速改善，但多數(shù)患者經(jīng)過(guò)多次發(fā)作累積，會(huì)逐漸出現(xiàn)腦干、小腦、脊髓和大腦皮層的萎縮和功能缺損[2]。此患者本次入院后再次激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療，臨床癥狀在激素沖擊治療3 d后出現(xiàn)改善，2個(gè)月后隨訪仍在穩(wěn)步改善，共濟(jì)失調(diào)癥狀顯著緩解。患者的頭顱MRI發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)內(nèi)長(zhǎng)T2融合病灶消失，強(qiáng)化病灶明顯減少。目前對(duì)患者仍持續(xù)隨診，觀察病情變化和治療效果，時(shí)刻警惕轉(zhuǎn)化為淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)合本例患者及既往He等的治療經(jīng)驗(yàn)[7]，對(duì)于CLIPPERS綜合征，特別是臨床較為少見(jiàn)的病變范圍擴(kuò)大者，在激素沖擊治療，序貫口服治療，緩慢減量并維持，在此基礎(chǔ)上合并應(yīng)用免疫抑制劑治療等，可能療效較好。