黃顏 關鴻志 柳青 郝紅琳 孫鶴陽 任海濤 盧強 金麗日 周立新 張君怡 彭斌 崔麗英

電壓門控鉀通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)復合物是一組跨細胞膜蛋白，2010年Irani等[1]發(fā)現(xiàn)了富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白(LGI1)和接觸蛋白相關蛋白2(CASPR2)。LGI1抗體相關腦炎主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎。而CASPR2廣泛分布于中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，所以CASPR2抗體相關神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床表現(xiàn)更復雜，2016年Van Sonderen等[2]的一個病例系列研究顯示，CASPR2抗體相關神經(jīng)系統(tǒng)癥狀依次為認知功能障礙、睡眠障礙、神經(jīng)性肌強直、自主神經(jīng)功能損害等，可見在CASPR2抗體相關疾病中睡眠障礙非常常見。CASPR2抗體相關疾病按照綜合征分類則包括莫旺綜合征、神經(jīng)性肌強直、邊緣性腦炎、癲癇和小腦性共濟失調等[2-3]。目前在CASPR2抗體相關疾病相關的睡眠障礙的研究主要集中在莫旺綜合征[4]，其睡眠障礙非常突出，以嚴重失眠伴有肢體不自主運動及夢樣異常行為為特征。因本綜合征少見，國外其睡眠障礙研究主要為個例報告[4]。而以CASPR2抗體相關神經(jīng)疾病患者為研究對象的睡眠障礙研究，尚未見報道。本文結合作者醫(yī)院收治的9例CASPR2抗體陽性患者的臨床資料和相關文獻，對其臨床特征和睡眠障礙表現(xiàn)及視頻多導睡眠圖(polysomnography，PSG)特點進行討論。

1 對象和方法

1.1觀察對象2014-12—2017-06期間在作者醫(yī)院神經(jīng)內科住院的9例CASPR2抗體陽性患者，臨床特點包括神經(jīng)精神癥狀、神經(jīng)性肌強直、失眠和自主神經(jīng)功能異常和小腦性共濟失調等。男6例、女3例。年齡40～70歲。病程1～3個月。

1.2方法回顧分析9例患者的病史資料，分析其臨床特點及其伴發(fā)的睡眠障礙特點。9例患者進行了詳細的內科和神經(jīng)系統(tǒng)查體，并完成詳細的輔助檢查，包括血尿便的常規(guī)檢查、血肝腎功能檢查、甲狀腺功能檢查、免疫相關檢查、腫瘤篩查，腰穿檢查腦脊液。其他檢查包括胸片或胸部CT、心電圖、頭MRI。5例患者完成視頻PSG檢查，2例完成體動記錄儀檢查。8例患者完成肌電圖檢查。4例完成全身PET-CT檢查。

參考相關文獻[2]，周圍神經(jīng)興奮性增高(神經(jīng)性肌強直) 被定義為自發(fā)性肌肉過度活動(即肌肉顫搐)，由神經(jīng)內科醫(yī)生在體檢或電生理學檢查中確定。莫旺綜合征被定義為：(1)認知障礙或癲癇發(fā)作；(2)神經(jīng)性肌強直；(3)自主神經(jīng)功能障礙或失眠。邊緣性腦炎被定義為有邊緣系統(tǒng)損害的癥狀(短期記憶損失，難以形成新記憶，行為障礙)或 MRI發(fā)現(xiàn)內側顳葉異常信號。

2 結果

2.1臨床表現(xiàn)具體見表1。9例患者首發(fā)癥狀：肌肉顫搐和肢體疼痛5例，記憶下降或精神行為異常3例，嚴重失眠1例。7例患者符合莫旺綜合征：(1)神經(jīng)精神癥狀：包括智能或記憶下降5例，伴有幻視或幻聽4例，精神行為異常4例，癲癇發(fā)作3例(全面性強直陣攣2例、復雜部分性發(fā)作1例)；(2)神經(jīng)性肌強直7例，并伴有全身或肢體疼痛；(3)自主神經(jīng)功能異常6例：多汗6例、尿便功能障礙4例；(4)失眠7例，嚴重失眠并伴有夢樣異常行為4例，睡眠中肢體活動增多2例；(5)其他癥狀：包括走路不穩(wěn)3例、體重下降5例。(6)體征：5例有記憶力、計算力、定向力等高級神經(jīng)功能減退。6例可見肌肉顫搐。3例Romberg征(+)。1例雙下肢腱反射減低。1例雙下肢病理征陽性。9例患者中1例主要癥狀為神經(jīng)性肌強直表現(xiàn)，伴有肢體疼痛和失眠，同時有排尿困難，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)。1例符合邊緣性腦炎，以精神行為異常和記憶下降為突出表現(xiàn)，未見肌肉顫搐和肢體疼痛，發(fā)病時頭痛伴失眠，后期出現(xiàn)睡眠增多。

2.2血清相關指標低鈉血癥4例，血鈉125～134 mmol/L(正常參考值范圍135～145 mmol/L)； 1例低血鉀 3.3 mmol/L(正常參考值范圍3.5～4.5 mmol/L)；2例血肌酸激酶增高297～990 U/L(正常參考值范圍25～196 U/L)；所有患者肝腎功能、血糖、甲狀腺功能正常，血清結締組織病相關抗體(抗核抗體、抗中性粒細胞胞質抗體、抗可提取性核抗原抗體等)、腫瘤標志物(癌胚抗原、糖類抗原系列、甲胎蛋白等)均未見異常。

表1 9例患者的臨床特征

注：/：未檢查。表2同

2.3自身免疫性腦炎相關抗體檢測9例患者均血CASPR2抗體強陽性，其中6例血富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白(LGI1)抗體陽性，其滴度均低于CASPR2抗體，3例LGI1抗體陰性。腦脊液CASPR2抗體和LGI抗體陽性2例，陰性7例。兩種抗體在腦脊液中滴度均低于在血中的滴度。血及腦脊液抗水通道蛋白4(AQP4)、抗視神經(jīng)脊髓炎抗體(NMO)、抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)抗體、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體(GM1)均為陰性。副腫瘤相關抗體(抗Hu、抗Yo、抗Ri、抗Ma2抗體)均陰性。

2.4腦脊液檢查9例患者行腰椎穿刺檢查，腦脊液壓力正常。病毒抗體(單純皰疹病毒Ⅰ和Ⅱ型、風疹、巨細胞病毒)、細菌、真菌涂片和培養(yǎng)均陰性。5例可見輕度異常，白細胞增加3例，分別是8×106/L～16×106/ L(正常參考值范圍<6×106/L)；蛋白輕度增高3例，0.53 g/L～0.67 g/L(正常參考值范圍<0.45 g/L)。

2.5頭MRI檢查1例可見雙顳內側異常信號，其他8例未見明顯異常。

2.6全身PET-CT檢查4例完成檢查，其中3例異常。1例雙側基底節(jié)、丘腦及中腦、腦干等皮層下核團代謝增高，皮層彌漫代謝減低。其他2例全大腦皮層代謝減低，雙側基底節(jié)代謝增高，一側或雙側顳葉內側代謝增高。1例神經(jīng)性肌強直患者未見異常。

2.7腦電圖檢查3例可見異常。1例清醒期背景可見少量慢波活動，左側枕葉導聯(lián)偶見尖波。1例前部導聯(lián)散見低-中波幅4～7 cps θ波及θ活動，散見少量低-中波幅2～3 cps δ波及δ活動；進行24 h長程視頻腦電監(jiān)測，可見2次復雜部分性發(fā)作，右顳起源癲癇放電。1例右枕和后顳散在尖波。其余6例腦電圖檢查未見異常。

2.8PSG檢查部分結果見表2。5例患者(莫旺綜合征4例、神經(jīng)性肌強直1例)完成PSG檢查，2例莫旺綜合征患者(例2、例3)視頻PSG監(jiān)測顯示患者全夜無睡眠，可見患者夜間頻繁起床活動，自言自語，似與人交談，并出現(xiàn)在空中抓取物品或進食咀嚼的動作(實際上手中并無任何東西)。其中1例患者(例3)完成體動監(jiān)測儀：可見睡眠覺醒節(jié)律紊亂及嚴重失眠。另外2例莫旺綜合征患者(例1、例4)多導睡眠圖：睡眠結構嚴重紊亂，入睡后覺醒次數(shù)明顯增多，睡眠連續(xù)性差，睡眠效率明顯降低(46.4%～71.7%，正常參考值范圍85%以上)，全程監(jiān)測中多數(shù)為N1期睡眠，可見頻繁慢速眼動中突然插入片段快速眼動，未見典型頂部尖波，可見少量睡眠紡錘，未見N3期睡眠，可見片段REM睡眠。例5神經(jīng)性肌強直患者睡眠時間縮短，睡眠效率42%，但可見慢波睡眠和REM睡眠；同時患者完成體動監(jiān)測儀，可見睡眠覺醒節(jié)律紊亂。

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表2 5例患者睡眠障礙表現(xiàn)及PSG檢查結果

注：TST：總睡眠時間；SD：睡眠效率；N3：非快速動眼睡眠3期；REM：快速眼動睡眠；PLMI：周期性肢體運動指數(shù)； EEG：腦電圖

2.9肌電圖檢查8例患者完成檢查。7例可見異常，表現(xiàn)為靜息狀態(tài)可見成簇、多聯(lián)異常放電，和/或雙下肢F波后可見成串電位，提示周圍神經(jīng)興奮性增高。

2.10心電圖檢查6例異常，2例心電圖提示QT間期延長，1例示預激綜合征，1例是室性早搏，2例示竇性心動過速。

2.11腫瘤篩查9例患者通過胸腹部CT或PET-CT及血清腫瘤指標篩查均未發(fā)現(xiàn)合并腫瘤。

2.12治療和隨診5例患者給予人免疫球蛋白和糖皮質激素(激素)治療，其中2例同時服用嗎替麥考酚酯，另外2例僅予激素治療。以上7例患者出院時神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及失眠均明顯減輕，隨訪半年到1年，5例仍在服用激素和/或驍悉治療中，2例停藥，未見癥狀復發(fā)。1例患者(例3)發(fā)病4個月后開始治療，在6個月當中反復給予人免疫球蛋白 0.4 mg/(kg·d)，5 d為1個療程，共4個療程，血漿置換1個療程，甲潑尼龍1000 mg/d靜脈滴注3 d，隨后500 mg/d靜脈滴注3 d后改為潑尼松60 mg/d口服，同時驍悉1 g/次，2次/d，患者病情遷延不愈，并發(fā)感染性休克，死亡。1例患者(例2)入院第4天因心源性猝死，未能進行免疫治療。

3 討論

CASPR2抗體相關疾病臨床表現(xiàn)復雜多樣，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其臨床可以表現(xiàn)為多種綜合征，包括莫旺綜合征、神經(jīng)性肌強直、邊緣性腦炎和小腦性共濟失調等，并且這些綜合征均可有睡眠障礙表現(xiàn)。本研究對9例CASPR2抗體陽性患者的睡眠障礙表現(xiàn)及PSG特點進行研究。9例患者中，7例符合莫旺綜合征的診斷，1例診斷為神經(jīng)性肌強直伴自主神經(jīng)功能損害和失眠，1例診斷為邊緣性腦炎伴失眠。

莫旺綜合征最早由Augustin Morvan于1890年報道，20世紀90年代后發(fā)現(xiàn)莫旺綜合征與自身免疫抗體抗電壓門控鉀通道抗體(VGKC)密切相關[5]。莫旺綜合征神經(jīng)系統(tǒng)廣泛受累：周圍神經(jīng)興奮性增高，可見肌肉顫搐和肌電圖神經(jīng)強直性放電；嚴重失眠；自主神經(jīng)功能異常；神經(jīng)精神癥狀常伴有幻覺。本病可合并胸腺瘤及橋本氏甲狀腺炎，同時出現(xiàn)低鈉及低鉀血癥[6-7]。多數(shù)患者血液中測出高滴度抗CASPR2抗體，可同時出現(xiàn)低滴度抗LGI1抗體，少數(shù)僅有抗LGI1抗體[6]。

據(jù)文獻報道，VGKC抗體相關邊緣性腦炎可出現(xiàn)REM睡眠行為障礙[11]，但莫旺綜合征主要表現(xiàn)為夢樣狀態(tài)[8]，與REM睡眠行為障礙不同。莫旺綜合征的夢樣狀態(tài)幾乎是持續(xù)整晚或頻繁發(fā)作，其動作是比較溫和的日常活動，PSG顯示睡眠結構嚴重紊亂，REM期明顯減少甚至消失，夢樣異常行為可以發(fā)生睡眠任一期和覺醒期。而REM睡眠行為障礙是短暫的，動作比較劇烈，夢境多與爭斗或打架等暴力行為相關，發(fā)生于REM期，PSG可見正常的睡眠結構。

Van Sonderen 等[2]報道的38例CASPR2相關神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中有5例表現(xiàn)為神經(jīng)性肌強直的患者中，其中2例合并失眠，該報告未描述失眠的具體表現(xiàn)和原因。本研究發(fā)現(xiàn)1例神經(jīng)性肌強直患者，主訴因肢體疼痛導致失眠。PSG研究顯示睡眠時間縮短，僅221 min，但與莫旺綜合征不同，仍保留一定的慢波睡眠和REM睡眠，可見頂部尖波和睡眠紡錘，睡眠結構并未完全損害。該結果提示神經(jīng)性肌強直患者失眠的發(fā)生機制可能與莫旺綜合征不同，可能與疼痛影響睡眠有關，而并非睡眠調節(jié)中樞受損所致。

邊緣性腦炎與LGI1抗體密切相關，但CASPR2抗體相關的邊緣性腦炎也并不少見[2]。本研究中1例患者表現(xiàn)為邊緣性腦炎，患者主訴早期頭痛導致失眠，隨后出現(xiàn)睡眠增多。而LGI1抗體相關邊緣性腦炎可見多種睡眠障礙[12]，如失眠、嗜睡和REM睡眠行為障礙等，CASPR2抗體相關的邊緣性腦炎睡眠障礙特點是否與LGI1抗體相關邊緣性腦炎類似，需要更多的病例研究。

現(xiàn)有研究表明，大部分CASPR2抗體相關的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀免疫治療有效，1個月內癥狀可以完全或部分緩解，少數(shù)免疫治療無效[2]，而莫旺綜合征中1/3患者死亡[6]。本研究9例患者中有2例莫旺綜合征患者死亡，1例未能進行免疫治療，1例雖然給予多種積極免疫治療，仍不能阻止疾病進展，與上述文獻報道相似。

綜上可見，睡眠障礙在CASPR2抗體相關疾病中并不少見，在CASPR2抗體相關疾病常見表現(xiàn)莫旺綜合征、神經(jīng)性肌強直、邊緣性腦炎等中均可能出現(xiàn)睡眠障礙。目前莫旺綜合征最受關注，其臨床表現(xiàn)復雜多樣，失眠是其特征表現(xiàn)之一。早期識別其特征，盡早進行相關抗體檢測，有助于明確診斷并及時進行免疫治療，改善預后。