蔣絲麗 羅華

腦白質病變(white matter lesions，WML)是由加拿大神經科學家Hachinski于1987年首次提出的影像學概念，其在磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)上表現(xiàn)為分布于腦室周圍及半卵圓中心腦白質的斑點狀或斑片狀改變，T1WI呈低或等信號，T2WI呈高信號，F(xiàn)LAIR呈邊界不清的高信號。研究發(fā)現(xiàn)存在WML的患者腦卒中、認知功能障礙、癡呆的明顯增加， WML因此而備受關注[1-2]。目前WML的確切病理生理機制仍不明確，顱內外動脈粥樣硬化性狹窄可能為WML的危險因素之一[3]。研究發(fā)現(xiàn)顱內外動脈粥樣硬化狹窄患者經血管內治療后，WML及認知功能明顯改善[4]。但動脈粥樣硬化性狹窄與WML的關系尚無一致結論，且既往多針對顱外動脈粥樣硬化性狹窄與WML的相關性分析，近期研究發(fā)現(xiàn)顱內動脈狹窄與WML關系更大[5]。因此有必要進一步探討顱內動脈狹窄與腦白質病變的關系。大腦中動脈狹窄是國內缺血性腦卒中最常見的顱內血管狹窄，本研究旨在探討大腦中動脈粥樣硬化性狹窄與WML的關系。

1 對象和方法

1.1觀察對象本研究收集從2017-05-2018-04期間于我院行頭頸部減影數字血管造影(digital subtraction angiography，DSA)或CT血管造影(computed tomography angiography，CTA)或磁共振血管造影(magnetic resonance angiography， MRA)發(fā)現(xiàn)顱內外血管狹窄患者465例。入選標準：①首次發(fā)病，年齡≥40歲；②入院后48 h內完善頭顱MRI。排除標準：①排除多發(fā)性硬化、腦炎、腦白質營養(yǎng)不良等中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者；②中樞神經系統(tǒng)感染性疾??；③妊娠；④排除血管造影提示動脈夾層、煙霧病所致狹窄或閉塞。⑤患有急性或陳舊性大面積腦梗死(>1/3大腦中動脈供血區(qū))。

1.2方法

1.2.1一般資料采集：所有入選患者采集其年齡、性別、是否有高血壓病史、是否有2型糖尿病史、是否有吸煙史及血脂情況〔包括：甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)〕，以及臨床診斷急性缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)[6]或體檢發(fā)現(xiàn)血管狹窄的情況。

1.2.2WML程度的評定：根據頭顱MRI(德國西門公司1.5T超導磁共振掃描儀)，液體衰減反轉成像(FLAIR相)。采用Fazekas量表[7]，由兩名神經內科醫(yī)師分別對患者頭顱MRI進行WML程度(WMLs)評定。腦室旁白質病變評分(periventricular white matter lesions，p-WML)標準：0分：無病變；1分：帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2分：病變呈光滑的暈圈；3分：不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。深部WML(deep white matter lesions，d-WML)：0分：無病灶；1分：點狀病灶；2分：病灶開始融合；3分：片狀融合病灶。腦室旁白質病變延伸到深部腦白質，腦室旁白質病變及深部WML均評分3分。當雙側大腦半球腦梗死時選擇梗死灶較小的一側進行白質病變的評估。腔隙腦梗死(lacunar infraction，LI)定義為3 mm<直徑<15 mm，T2高信號，相應FLAIR也為高信號的病損。

1.2.3腦血管評估：根據頭頸部DSA、CTA或MRA結果將患者分為顱內動脈粥樣硬化顯著狹窄(intracranial artery significant atherosclerotic stenosis，ICAS)組、顱外動脈粥樣硬化顯著狹窄 (extracranial artery significant atherosclerotic stenosis，ECAS)組及無動脈粥樣硬化性狹窄(no cerebral atherosclerotic stenosis，NCAS)組。顱內動脈粥樣硬化顯著狹窄組再根據是否伴大腦中動脈顯著狹窄分為大腦中動脈粥樣硬化顯著狹窄(middle cerebral artery significant atherosclerotic stenosis，MCAS)組及非大腦中動脈粥樣硬化顯著狹窄(no middle cerebral artery significant atherosclerotic stenosis，NMCAS)組。具體分組標準如下： MCAS是指：大腦中動脈顯著狹窄，伴或不伴包括大腦前動脈、大腦后動脈、頸內動脈顱內段、基底動脈及椎動脈V4段在內的動脈狹窄；NMCAS是指大腦前動脈、大腦后動脈、頸內動脈顱內段、基底動脈及椎動脈V4段顯著狹窄，大腦中動脈無/輕度狹窄。顱外動脈粥樣硬化顯著狹窄(ECAS)是指：包括頸內動脈顱外段、椎動脈V1-V3段動脈顯著狹窄；無動脈粥樣硬化性狹窄(NCAS)是指：顱內外動脈均無狹窄或輕度狹窄。同時完善DSA、CTA、MRA中兩種檢查者以DSA檢查結果為準(本研究中未納入同時完善CTA與MRA的患者)。動脈狹窄程度評估標準采用北美癥狀性頸動脈內膜切除術試驗(NASCET)標準：血管狹窄程度=(狹窄遠端正常直徑-狹窄段最窄直徑)/狹窄遠端正常直徑×100%，NASCET法計算狹窄程度≥50%者為顯著狹窄，狹窄程度<50%為輕度狹窄，狹窄程度0%為無動脈狹窄。血管顯影不佳不認為是動脈狹窄。

表1 各組四組一般資料及WML比較 (±s)

注：TG：甘油三酯；TC：膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白；HDL-C：高密度脂蛋白；NCAS：無動脈粥樣硬化性狹窄；ECAS：顱外動脈粥樣硬化顯著狹窄；MCAS：大腦中動脈粥樣硬化顯著狹窄；NMCAS：非大腦中動脈粥樣硬化顯著狹窄。后表同

比較四組間WML情況是否有差異；分析各組中血管病變數(1、2及≥3)與WML程度(Fazekas評分 0、1、2、3分)是否具有相關性；同時分別比較有無WML患者MCAS及其他危險因素是否有差異，明確WML的獨立危險因素。

1.3統(tǒng)計學處理SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數資料以率表示，兩組及多組間比較采用卡方檢驗。將各組病變血管數(1、2及≥3)與WML程度(Fazekas評分 0、1、2、3分)行Spearsman相關分析，分析各組病變血管數與WML程度是否相關。將p-WML及d-WML兩組間比較P值<0.05的自變量納入多因素logistic回歸模型確定p-WML及d-WML的獨立危險因素。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1各組一般資料比較研究共納入患者共465例，男273例、女192例，平均年齡(61.1±11.9)歲；ECAS、NCAS、MCAS、NMCAS組四組間比較年齡，女性、吸煙、高血壓病、2型糖尿病比例，TG、TC、LDL-C、HDL-C水平，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。MCAS組d-WML及p-WML的檢出率高于其他三組(均P<0.05)。具體見表1。

2.2MCAS組與ECAS組及NCAS組患者WML嚴重程度比較MCAS組患者的d-WML及p-WML程度均較ECAS組及NCAS組程度更重(P<0.05)(表2、表3)。

表2 MCAS組與ECAS組患者WML的Fazekas評分比較(±s)

表3 MCAS組與NCAS組患者WML Fazekas評分比較(±s)

2.3WML嚴重程度與顱內外病變血管數的關系MCAS組病變血管數(1、2、≥3支)與p-WML/d-WML的嚴重程度(Fazekas評分 0、1、2、3分)均呈正相關(P<0.05)，而NMCAS組及ECAS組的病變血管數(1、2、≥3支)與p-WML及d-WML的嚴重程度(Fazekas評分 0、1、2、3分)無明顯線性相關(表4)。

2.4d-WML患者一般資料及血管狹窄情況比較有d-WML患者與無d-WML比較在糖尿病、吸煙史的發(fā)病率及LDL-C、HDL-C、TC、TG無明顯差異(P>0.05)。有d-WML的患者年齡、女性、高血壓病史、LI、IS、MCAS的比例均高于無d-WML患者(P<0.05)。具體見表5。

表4 各組病變血管數與WML嚴重程度的相關性分析

注：p-WML：腦室旁白質病變；d-WML：腦深部白質病變

2.5有p-WML患者與無p-WML患者比較兩組間糖尿病、吸煙史、IS的發(fā)病率及LDL-C、HDL-C、TC、TG無明顯差異(P>0.05)。有p-WML患者年齡、女性、高血壓病史、LI、MCAS的比率均高于無p-WML患者(P<0.05)。具體見表6。

2.6各種危險因素與WML的多因素logistic回歸分析具體見表7。年齡、高血壓、腔隙性腦梗死、MCAS為d-WML/ p-WML共同的獨立危險因素。女性是p-WML的獨立危險因素。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)MCAS組p-WML及d-WML的檢出率均較ECAS、NMCAS及NCAS組高，且MCAS組患者p-WML及d-WML嚴重程度較ECAS及NCAS組更重。四組患者在年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、血脂等危險因素方面無明顯差異。Park等[8]研究認為顱內動脈粥樣硬化性狹窄較顱外動脈粥樣硬化狹窄與WML相關性更大。Nam 等[5]通過對健康人群顱內動脈粥樣硬化與WML情況分析，認為顱內動脈粥樣硬化是WML獨立危險因素。本研究將顱內動脈粥樣硬化顯著狹窄患者進一步分為MCAS組和NMCAS組，分析MCAS與WML關系。頸內動脈是腦組織主要的供血來源，供應約2/3大腦半球的血供，但現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)即使是一側頸內動脈重度狹窄甚至閉塞患者仍可保證大腦半球的血供而不出現(xiàn)任何臨床癥狀，目前認為是由于willis環(huán)代償的結果[9]。Saba等[10]通過對頸內動脈顯著狹窄的患者willis環(huán)開放情況進行分析，認為頸內動脈顯著狹窄患者WML的嚴重程度與willis的變異有關?？梢奧illis環(huán)對頸動脈嚴重狹窄的代償作用，與腦灌注密切相關。MCA開口于willis環(huán)后，因此并不能夠得到willis環(huán)的代償，當MCA狹窄，尤其是伴其他多個顱內動脈同時受累時，更容易導致腦灌注降低，導致WML。這個觀點也曾經被一個血流動力學的觀察性研究證實，大腦中動脈閉塞所致的低灌注損害較頸內動脈閉塞更為持久[11]。同時，對p-WML及d-WML進行危險因素分析發(fā)現(xiàn)，有p-WML與無p-WML比較、有d-WML與無d-WML比較，MCAS組患病率更高(P<0.05)。多因素logistics分析發(fā)現(xiàn)MCAS為p-WML〔OR：4.99(95%CI：2.30～10.85)，P<0.001〕及d-WML〔OR：6.47(95%CI：2.58～16.22)，P<0.001〕獨立危險因素。

表5 d-WML患者一般資料及血管狹窄情況比較

注：LI：腔隙腦梗死；IS：急性缺血性腦卒中；表6、7同

表6 p-WML患者一般資料及血管狹窄情況比較

表7 各種危險因素與WML的多因素logistic回歸分析

此外，本研究將腦白質病變嚴重程度(fazekas評分 0、1、2、3分)與病變血管數(1、2、≥3支)行Spersman相關性分析發(fā)現(xiàn)，MCAS組血管病變數與p-WML及d-WML嚴重程度呈正相關，其中血管病變數與d-WML相關性更明顯，推測可能是由于三級側支循環(huán)受損，而導致腦灌注進一步降低所致。大腦中動脈為腦白質區(qū)主要供血動脈。深部腦白質的血液供應主要來自大腦中動脈發(fā)出的皮質支的深穿支動脈供應，而它們均為終末動脈，并且血管大多呈盤繞和螺旋樣走形的特點，吻合支很少，側支循環(huán)幾乎沒有，因此代償儲備能力差。腦室旁白質由室管膜下的脈絡膜動脈及紋狀體動脈的終末支供應。脈絡膜動脈包括脈絡膜前動脈及脈絡膜后動脈。脈絡膜前動脈最常見由頸內動脈在后交通動脈遠端2～5 mm處發(fā)出，個別由頸動脈分叉、大腦中動脈或前交通動脈發(fā)出。脈絡膜后動脈由大腦后動脈發(fā)出，可見腦室旁白質血供來源于前后循環(huán)均有供應，因此對缺血的耐受性較深部WML好。其次，深部WML多位于分水嶺區(qū)域，因此微栓子清除能力弱。因此深部腦白質更容易受大腦中動脈粥樣硬化性狹窄的影響。

高血壓病及年齡是目前較為公認的WML的危險因素[3]，本研究也發(fā)現(xiàn)高血壓病及年齡是p-WML及d-WML共同的危險因素，與既往研究結果一致。

關于糖尿病與WML的關系，本研究中p-WML較無p-WML患者中糖尿病患病率較高，但logistics回歸分析糖尿病并非WML危險因素。既往一項多中心大型研究認為年齡在75歲以下，不伴有高血壓病的患者，糖尿病與WML呈正相關，而對老年高血壓病患者呈負相關[12]。可見糖尿病與WML關系受到年齡及高血壓等危險因素的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)LI是p-WML/d-WML共同的危險因素，與Park等[8]的研究一致，推測可能與穿支動脈減少有關。而IS并非p-WML/d-WML的危險因素，推測可能與病程長短有關，目前認為腦白質區(qū)慢性缺血性損害為WML主要的致病機制[13]。本研究中女性是p-WML的危險因素，可能與雌激素對缺血腦組織血腦屏障的保護作用有關，絕經后女性失去雌激素的保護而導致p-WML。Kantarci等[14]的研究證實雌激素替代治療可減輕WML，但Michela Simoni等認為在矯正了年齡及男性早逝，WML無明顯性別差異，因此關于性別與WML的相關性尚需高質量的研究證實。

綜上所述，大腦中動脈顯著狹窄可能是WML的獨立危險因素，且伴大腦中動脈顯著狹窄的血管病變數越多，WML越重。