俞英欣 姚生 戚曉昆 錢海蓉 李媛

視網(wǎng)膜病-腎病-卒中的遺傳性內(nèi)皮細(xì)胞病(hereditary endotheliopathy with retinopathy，nephropathy and stroke，HERNS)是一種非常少見的遺傳性腦小血管病。腦小血管疾病是指顱內(nèi)小動(dòng)脈和微動(dòng)脈病變導(dǎo)致腦卒中發(fā)作的一組疾病。通常累及直徑<300 μm的動(dòng)脈血管。遺傳性腦小血管病是指有明確遺傳學(xué)機(jī)制的家族性腦小血管病，如伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病(CARASIL)、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(CADASIL)、彌漫性軀體血管角質(zhì)瘤(Fabry病)、視網(wǎng)膜血管病變伴有大腦白質(zhì)腦病(retinal vasculopathy with cerebralleukodystrophy，RVCL)等。其中RVCL包括伴有HERNS、遺傳性血管性視網(wǎng)膜病(hereditary vascular retinal disease， HVR)、大腦視網(wǎng)膜血管病(cerebral retinavascular disease ，CRV)和遺傳性系統(tǒng)性腦血管病(hereditary systemic angiopathy ，HSA)。迄今HERNS病國內(nèi)外均少見報(bào)道，由Jen等[1]在1997年首次報(bào)道了一個(gè)家系，我國于2007年張?jiān)趶?qiáng)等[2]報(bào)道1例。本文對(duì)作者醫(yī)院經(jīng)活檢證實(shí)的1例HERNS進(jìn)行報(bào)道。

1病例報(bào)道患者男性，39歲，已婚，因“視物不清，尿蛋白及左側(cè)肢體力弱5年，言語減少伴右側(cè)肢體無力1個(gè)月”于2017-01-09入作者醫(yī)院?；颊?012年自覺休息欠佳時(shí)出現(xiàn)頭腦不清晰，無頭暈，頭痛，反應(yīng)遲鈍等癥狀，未在意。2012-04自覺右眼視物發(fā)暗及模糊，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院眼科完善檢查診斷為“視神經(jīng)損傷、高血壓、尿蛋白”，遂就診于腎內(nèi)科，當(dāng)時(shí)頭顱MRI檢查提示右額葉T1低信號(hào)，T2高信號(hào)，病灶呈環(huán)形強(qiáng)化(圖1A-B)。對(duì)癥治療后于2012-07-16復(fù)查頭顱MRI提示右額葉病灶增大并有強(qiáng)化(圖1C-D)。遂于2012-07-19在外院行右額病變切除術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果示：(右額葉)送檢破碎腦組織塊，鏡下可見神經(jīng)元分布區(qū)枝丫狀血管增生伴輕度淤血，部分神經(jīng)元變性，白質(zhì)疏松，膠質(zhì)細(xì)胞及小血管增生，部分血管壁增厚玻變，周圍少量淋巴細(xì)胞浸潤，并伴有白質(zhì)內(nèi)多灶性變性壞死，少量格子細(xì)胞形成，局灶蛛網(wǎng)膜下腔還可見一小團(tuán)畸形血管叢，符合小血管病變導(dǎo)致局灶腦梗死改變。后患者按腦梗死給予抗血小板聚集，強(qiáng)化他汀，改善循環(huán)等治療，癥狀無明顯加重?；颊哂?013—2015年間曾多次復(fù)查頭顱MRI及尿常規(guī)，尿蛋白持續(xù)(++)。于2015-02發(fā)現(xiàn)血肌酐增加，于外院行腎活檢病理(2015-3-22)提示：膜增殖性腎小球腎炎；缺血性腎病，遂服用醋酸潑尼松片40 mg，并逐漸減量；2015-06復(fù)查腎功能較前有所好轉(zhuǎn)；于2015-06上呼吸道感染后出現(xiàn)“肺部真菌感染”，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療好轉(zhuǎn)；2015-10-01出現(xiàn)便血，外院考慮“消化道出血”，治療2周無明顯好轉(zhuǎn)，出血量增大，考慮消化道大出血，行手術(shù)治療，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腸道多發(fā)潰瘍，診斷為“小腸潰瘍”，切除部分小腸以及對(duì)癥治療后病情平穩(wěn)。2016-11患者逐漸出現(xiàn)淡漠，言語少，找詞困難，行動(dòng)遲緩， 2016-12-16癥狀明顯加重，幾乎不能言語，能理解家人說話，并出現(xiàn)右側(cè)肢體無力及腫脹，以右上肢為著，外院行頭顱MRI檢查示：右額葉術(shù)后改變，左額顳占位性病變，長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，占位效應(yīng)明顯，無明顯強(qiáng)化，中線移位，腦室受壓(圖2A-D)，為求進(jìn)一步診治，于2016-12-20入作者醫(yī)院神經(jīng)外科，2016-12-27全麻下行“導(dǎo)航下左額病變切除術(shù)”， 腦組織病理(2017-01-03)示：腦組織大片壞死形成，中性粒細(xì)胞及組織細(xì)胞反應(yīng)，小血管閉塞，血管壁纖維素變性壞死，周圍膠質(zhì)細(xì)胞增生(圖3A-D)，以上病變符合腦梗死。術(shù)后按腦梗死治療，轉(zhuǎn)入作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。既往史：否認(rèn)高血壓，糖尿病，高脂血癥等病史。父母體健，否認(rèn)家族遺傳病病史。

神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清楚，運(yùn)動(dòng)性失語，強(qiáng)哭強(qiáng)笑，右眼對(duì)色彩感應(yīng)差，雙側(cè)掌頦反射陽性，四肢肌張力稍高，左側(cè)肢體肌力Ⅴ-級(jí)，右側(cè)上肢肌力Ⅰ級(jí)，右側(cè)下肢?、蠹?jí)，四肢腱反射活躍，雙側(cè)Babinski征、Chaddock征陽性，感覺查體不能配合。頸軟，無抵抗。

實(shí)驗(yàn)室檢查示：補(bǔ)體C3728 mg/L，紅細(xì)胞2.42×1012/L，血紅蛋白72 g/L，紅細(xì)胞壓積0.225 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.54×109/L，血清白蛋白30.0 g/L，血尿素11.0 mmol/L，血尿酸632.0 μmol/L，血肌酐215.4 μmol/L，血清鐵9.5 μmol/L，葉酸(發(fā)光法)5.22 nmol/L，維生素B1299 pmol/L，D-D二聚體1317.0 ng/mL，同型半胱氨酸40.4 μmol/L，總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)0.85 nmol/L、促甲狀腺激素(TSH)5.17 mIU/L，尿蛋白 0.25 g/L(+)。肺CT(2017-01-13)示：雙下肺透過度不均并散在索條、條片影，考慮慢性炎癥可能性大；右肺中葉小鈣化結(jié)節(jié)灶；雙側(cè)胸膜稍增厚。頭顱MRA未見明顯異常(圖4A)，眼底照相未見明顯異常(圖4C-D)，因患者腎功能異常，未能行眼底熒光造影。術(shù)后2017-02-06復(fù)查頭顱CT，提示雙額葉低密度病灶(圖4 B )。

圖1 患者頭顱MRI表現(xiàn)：2012-06-26右側(cè)額葉可見長(zhǎng)T2信號(hào)病灶(A)，呈環(huán)形強(qiáng)化(B)；2012-07-16頭顱MRI右側(cè)額葉病灶呈環(huán)形強(qiáng)化(C)，右額葉病灶增大并有強(qiáng)化(D)

圖2 患者左額腦病變切除術(shù)后頭顱MRI(2017-1-12)： DWI示左額腦病變切除術(shù)后改變，左額葉DWI高信號(hào)病灶(A)， FLAIR示左側(cè)額葉術(shù)區(qū)輕度腦膜腦組織膨出，硬膜外少量積液、血腫；左額葉術(shù)區(qū)周圍混雜信號(hào)(B)； T2示左側(cè)額葉術(shù)區(qū)輕度腦膜腦組織膨出，硬膜外少量積液、血腫；左額葉術(shù)區(qū)周圍混雜信號(hào)(C)；強(qiáng)化示左額葉病灶環(huán)形強(qiáng)化(D)

圖3 患者左額葉腦組織病理示：腦組織HE染色低倍鏡下示血管壁纖維素樣壞死，繼發(fā)出血(A)；較高倍鏡下示血管周圍炎性細(xì)胞浸潤，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生(B)，高倍鏡下示動(dòng)脈小血管壞死(C)； GFAP染色提示膠質(zhì)細(xì)胞增生(D)

圖4 患者左額病變切除術(shù)前、術(shù)后影像學(xué)表現(xiàn)：術(shù)前頭顱MRA未見明顯異常(A)， 術(shù)后頭顱CT示左側(cè)額葉軟化灶，術(shù)后改變，右側(cè)額葉低密度灶，腫脹明顯，左額葉去骨瓣(B)；術(shù)前眼底照相均未見明顯異常(C圖為左側(cè)，D圖為右側(cè))

該患者及其父母進(jìn)行了包括NOTCH3、HTRA1、COL4A1、KRIT1、PRNP、3原初核酸外切酶1(three-prime repair exonuclease-1，TREX1)基因在內(nèi)的多個(gè)腦小血管病遺傳基因測(cè)序?；颊逿REX1基因外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)兩處雜合突變點(diǎn)：c.531C>T、c.734dupC (胞嘧啶>胸腺嘧啶，插入突變)，導(dǎo)致氨基酸改變p.Y177Y、p.S246IfsX16(氨基酸未發(fā)生改變，絲氨酸>異亮氨酸，移碼16位后終止)；突變位點(diǎn)c.531C>T其母為純合子突變，該位點(diǎn)東亞人群攜帶率較高，不致??；c.734dupC位點(diǎn)為致病性突，其父母均無該位點(diǎn)突變。PRNP基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)該基因外顯子一處雜合突變， c.38G>A(鳥嘌呤>腺嘌呤)，導(dǎo)致氨基酸p.V180I(纈氨酸>異亮氨酸)，其父有相同突變。其他基因該患者及其父母均無突變。

結(jié)合患者的臨床，影像學(xué)，病理及基因檢測(cè)結(jié)果，最后診斷為HERNS病。給予對(duì)癥治療及醋酸潑尼松龍30 mg/d維持治療。住院1月后出院，停用激素，繼續(xù)抗癲癇藥物及維生素治療，2018年8月隨訪，病情穩(wěn)定無復(fù)發(fā)。

2討論本例病例為青年男性，主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜病變、高血壓、缺血性腎病、反復(fù)發(fā)生的腦血管病及小腸潰瘍等。實(shí)驗(yàn)室檢查提示高尿酸血癥、貧血、半胱氨酸血癥、尿蛋白和慢性肺炎。診斷時(shí)需綜合考慮各系統(tǒng)損害，詳細(xì)的病史，體格檢查和所有的實(shí)驗(yàn)室檢查情況。首次頭顱影像學(xué)提示突發(fā)的右側(cè)額葉混雜性強(qiáng)化病灶，占位效應(yīng)明顯，后病灶加大，患者當(dāng)時(shí)為34歲。38歲時(shí)，頭顱影像學(xué)示為左側(cè)額頂葉混雜強(qiáng)化病灶，占位效應(yīng)明顯。就診于多家醫(yī)院，均按不同系統(tǒng)疾病進(jìn)行診治。腎活檢提示為缺血性腎病，腦組織病理學(xué)也提示缺血性腦血管病，診斷需考慮血管壁病變可能。鑒別診斷考慮自身免疫性疾病，但患者無免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)的異常。綜合患者各個(gè)臟器的損害，并檢索相關(guān)文獻(xiàn)，診斷為RVCL，HERNS。

RVCL是成人發(fā)病的常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病年齡30～50歲，它包括CRV、HVRI、HERNS和HSA。(1)HERNS主要表現(xiàn)視野缺損，反復(fù)卒中發(fā)作，腎功能不全和蛋白尿以及不同程度的精神癥狀。1997年Jen等[1]報(bào)道了一個(gè)HERNS病華裔家系，該家系3代11人發(fā)病，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜血管病，常染色體顯性遺傳。Jen等將其命名為遺傳性內(nèi)皮細(xì)胞病伴視網(wǎng)膜病、腎病和卒中(HERNS)。2007年張?jiān)趶?qiáng)等[2]報(bào)道一例HERNS病病例。該患者早期表現(xiàn)為視覺損害和腎功能障礙，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀一般出現(xiàn)在30～50歲，呈偏頭痛樣頭痛、并逐漸出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能損害(如偏癱、構(gòu)音障礙、失用等)；熒光血管造影顯示視網(wǎng)膜血管的病變；眼科檢查發(fā)現(xiàn)黃斑水腫伴有毛細(xì)血管排空和中央凹周毛細(xì)血管擴(kuò)張。HERNS病影像學(xué)顯示特征性額頂葉“假瘤征象”，皮質(zhì)下白質(zhì)T1低信號(hào)，T2高信號(hào)，有明顯強(qiáng)化和病灶周圍水腫[3]，病理學(xué)特征性改變?yōu)槟X內(nèi)及其他器官(如腎、胃、大網(wǎng)膜、小腸和皮膚)的血管基底膜增厚，多層化改變。(2) HVR早期表現(xiàn)為集中在黃斑周圍的視網(wǎng)膜微血管病變，微動(dòng)脈瘤和毛細(xì)血管擴(kuò)張；晚期視網(wǎng)膜動(dòng)脈分支閉塞。80%患者存在雷諾現(xiàn)象，70%患者具有偏頭痛，55%患者雷諾現(xiàn)象和偏頭痛二者同時(shí)存在[4]。一般認(rèn)為HVR并不影響患者預(yù)期壽命。(3)CRV患者臨床表現(xiàn)為視網(wǎng)膜毛細(xì)血管變性和腦血管病變，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為偏頭痛、卒中和癡呆；腦MRI顯示“假瘤征象”，并且腦內(nèi)假瘤發(fā)生在50歲之前，為其主要致死原因。CRV與HERNS患者多于55歲內(nèi)死于神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[3]。

RVCL是TREX1基因突變所致，該基因位于3號(hào)染色體短臂21.3-21.2區(qū)域，全長(zhǎng)2126 bp，包含1個(gè)外顯子，編碼314個(gè)氨基酸的3原初核酸外切酶1。目前報(bào)道TREX1 基因突變有37種，包括錯(cuò)義/無義為18種，小的缺失5種，小的插入13種，大的插入1種。TREX1突變還可以造成其他疾病，如 A ic a rd i-Goutieres 綜合征1型：該病是一種遺傳異質(zhì)性常染色體隱性遺傳性腦病。表現(xiàn)為腦萎縮、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、顱內(nèi)鈣化、慢性腦脊髓液淋巴細(xì)胞增多及腦脊液α-干擾素增高等[5]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡易感性：TREX1基因突變可造成系統(tǒng)性紅斑狼瘡易感。此類患者同時(shí)可表現(xiàn)為小的腦白質(zhì)缺血性損害和局灶性腦梗死[6]。家族性凍瘡狼瘡：TREX1基因突變還可導(dǎo)致家族性凍瘡紅斑狼瘡[7]。迄今為止僅有12個(gè)家族和4個(gè)獨(dú)立病例的RVCL基因突變的報(bào)道，不同位點(diǎn)的突變有不同的臨床表現(xiàn)[8]。TREX1突變?cè)斐蒖VCL的原因尚不清楚，有報(bào)道干擾素(IFN)誘導(dǎo)基因Ⅰ型的RVCL病例[9]。此患者母親攜帶相同的基因，但并未發(fā)病，其他家族史不詳亦無法追查基因突變情況。與目前報(bào)道的所有RVCL病例基因突變進(jìn)行比對(duì)，此次報(bào)道的病例為新TREX1基因突變?cè)斐傻腍ERNS病。目前該患者病史至今5年，仍在隨訪中。

目前對(duì)于HERNS尚無有效的治療方法，治療原則主要是減輕疼痛及緩解癥狀，可以給予阿司匹林，對(duì)于某些患者可給予激光治療以預(yù)防腎臟出血，小劑量潑尼松維持治療可以減輕腦水腫。RVCL的預(yù)后較差，生存期5～10年。

綜上，HERNS是一種非常少見的遺傳性腦小血管病，預(yù)后較差、生存期較長(zhǎng)，尚無有效的治療方法。臨床應(yīng)對(duì)該病予以關(guān)注，以防誤診。

志謝

作者衷心感謝北京301病理科桂秋萍教授在診斷中給予的大力幫助。