李文坤，劉揆亮，吳 靜

隱源性多灶性潰瘍狹窄性小腸炎（CMUSE）是一種罕見(jiàn)疾病，日本學(xué)者稱之為慢性非特異性多灶性小腸潰瘍（CNSU）。目前，全世界僅有60余例CMUSE或CNSU病例報(bào)道［1］，首例是DEBRAY等［2］于1964年報(bào)道，該病特點(diǎn)為不明原因的小腸狹窄、梗阻和多發(fā)淺表潰瘍，病程反復(fù)發(fā)生，激素治療有效［3］。本文報(bào)道1例CMUSE病例，并收集國(guó)內(nèi)外報(bào)道的CMUSE或CNSU病例，以分析該病的臨床特征，為該疾病的診治提供參考。

圖1 膠囊內(nèi)鏡檢查圖像Figure1 Capsule endoscopy image

圖2 術(shù)后大體病理圖像Figure2 Image observed by the naked eye

圖3 術(shù)后病理圖像（HE染色，×100）Figure3 Postoperative pathological images

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，21歲，主因“發(fā)現(xiàn)貧血16年，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩12年，間斷腹脹7年”于2012年2月入院?；颊咦?歲始出現(xiàn)乏力、食欲不振；8歲起出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，青春期無(wú)第二性征發(fā)育，無(wú)月經(jīng)；13歲后間斷發(fā)作腹脹、雙下肢凹陷性水腫。病程中始終有缺鐵性貧血、低清蛋白血癥，血色素最低至34 g/L，血清清蛋白最低至13.4 g/L，予補(bǔ)充鐵劑、清蛋白及腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)治療。本院膠囊內(nèi)鏡檢查提示，全段小腸階段性跳躍性潰瘍，環(huán)周潰瘍?yōu)橹鳎車つこ溲[，部分黏膜增生呈息肉狀，潰瘍間小腸黏膜光滑（見(jiàn)圖1，本文彩圖見(jiàn)本刊官網(wǎng)www.chinagp.net電子期刊相應(yīng)文章）。膠囊內(nèi)鏡嵌頓于小腸，未進(jìn)入結(jié)腸。后為明確病因，行部分小腸切除術(shù)。術(shù)中于距盲腸15～230 cm處見(jiàn)回腸腸腔呈階段性狹窄，并于距盲腸200 cm處腸腔內(nèi)捫及膠囊內(nèi)鏡。術(shù)后大體病理見(jiàn)局部呈瓷白增厚，可見(jiàn)多發(fā)潰瘍（見(jiàn)圖2），鏡檢提示小腸黏膜慢性炎癥，絨毛廣泛異常，固有層可見(jiàn)密集淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，并有淋巴濾泡形成（見(jiàn)圖3），腸腔內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)淺表潰瘍形成，潰瘍呈跳躍性分布，潰瘍間黏膜未見(jiàn)明顯異常，固有層、黏膜層、肌壁間可見(jiàn)較多擴(kuò)張的淋巴管，考慮診斷為CMUSE合并小腸淋巴管擴(kuò)張。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

于中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“隱源性多灶性潰瘍狹窄性小腸炎”“cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritis”“chronic nonspecific multiple ulcers of the small intestine” 為 檢 索 詞， 在PubMed數(shù) 據(jù) 庫(kù) 以“cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritis”“chronic nonspecific multiple ulcers of the small intestine”為檢索詞檢索文獻(xiàn)，檢索時(shí)間截至2017年4月，共檢索19篇個(gè)案報(bào)道（中文8篇，英文10篇），包括22例病例，18例為確診病理，4例為疑診病例，確診病例中1例為重復(fù)報(bào)道，予排除；另本文報(bào)道明確診斷1例，共計(jì)22例。

另外，PERLEMUTER等［3］曾通過(guò)向法國(guó)所有公立醫(yī)院及大學(xué)附屬醫(yī)院的消化科以信件咨詢的方式收集了12例CMUSE病例，CHUNG等［4］曾收集并分析20例韓國(guó)CMUSE患者的臨床特點(diǎn)及治療效果，吳東等［5］報(bào)道了北京協(xié)和醫(yī)院確診的10例CMUSE病例。

2.1 一般資料 22例患者中，男10例（45.5%），女12例（54.5%）；年齡4～77歲（中位年齡32歲）；自發(fā)病至確診的時(shí)間為4個(gè)月～27年（中位時(shí)間3年）。

2.2 臨床表現(xiàn) 腹痛20例（90.9%），腹脹10例（45.5%），惡心、嘔吐8例（36.4%），便血、黑便7例（31.8%），體質(zhì)量減輕5例（22.7%），腹瀉4例（18.2%），生長(zhǎng)遲緩4例（18.2%），發(fā)熱3例（13.6%），水腫2例（9.1%）。1例（4.5%）合并雷諾現(xiàn)象、干燥綜合征、哮喘、左側(cè)肘關(guān)節(jié)疼痛，1例（4.5%）合并腸結(jié)石，1例（4.5%）合并X連鎖網(wǎng)狀色素異常綜合征。首發(fā)癥狀中，15例（68.2%）為腹痛，4例（18.2%）貧血，2例（9.1%）黑便、便血，2例（9.1%）腹部不適，2例（9.1%）生長(zhǎng)遲緩，1例（4.5%）水腫。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 20例檢測(cè)血常規(guī)，血紅蛋白（72.0±30.7）g/L，15例為貧血；13例檢測(cè)血清清蛋白，平均（22.74±9.34）g/L，12例為低清蛋白血癥；11例行便隱血試驗(yàn)，均為陽(yáng)性；14例檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率為1～144 mm/1 h，其中4例升高；10例檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）為1.0～71.7 mg/L，1例升高；2例檢測(cè)超敏CRP分別為12.2、129.0 mg/L。

2.4 影像學(xué)檢查 5例行腹部X線檢查，4例發(fā)現(xiàn)有腸梗阻或不全梗阻征象；10例行腹部CT，8例顯示小腸管壁增厚、管腔狹窄；8例行小腸氣鋇雙重對(duì)比造影，均可見(jiàn)狹窄、充盈缺損；3例行核醫(yī)學(xué)檢查，均可見(jiàn)病變處高代謝灶。

2.5 內(nèi)鏡檢查 11例行胃鏡檢查，3例于十二指腸見(jiàn)典型的淺表潰瘍及腸腔狹窄；14例行結(jié)腸鏡檢查，結(jié)腸內(nèi)均未見(jiàn)明顯病變，3例于回腸末端見(jiàn)淺表潰瘍及腸腔狹窄；9例行膠囊內(nèi)鏡檢查，均可見(jiàn)典型的多發(fā)淺表潰瘍和腸腔狹窄，雖有4例發(fā)生嵌頓，但均未引起梗阻癥狀，2例為手術(shù)取出，1例自行排出，最長(zhǎng)滯留時(shí)間為5個(gè)月；11例行小腸鏡（9例為雙氣囊小腸鏡，2例為單氣囊小腸鏡）檢查，均可見(jiàn)典型多發(fā)淺表潰瘍和腸腔狹窄。

2.6 病理檢查 1例患者拒絕手術(shù)及小腸鏡檢查，無(wú)病理結(jié)果，其余21例有病理診斷，其中7例為手術(shù)標(biāo)本，9例為內(nèi)鏡活檢標(biāo)本，5例為手術(shù)標(biāo)本+內(nèi)鏡活檢標(biāo)本。肉眼觀，均可見(jiàn)淺表潰瘍形成，有環(huán)形、條形及斜型潰瘍，病變?nèi)诤咸幙梢?jiàn)地圖樣潰瘍，并可見(jiàn)潰瘍性狹窄，最多者可見(jiàn)18處，潰瘍間黏膜未見(jiàn)異常。鏡檢結(jié)果均提示黏膜慢性非特異性炎癥，病變主要累及黏膜層及黏膜下層（炎性細(xì)胞主要有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞），均未見(jiàn)肌層浸潤(rùn)、肉芽腫形成、血管炎改變；1例黏膜固有層、黏膜下層及肌層可見(jiàn)淋巴管擴(kuò)張，診斷合并小腸淋巴管擴(kuò)張；1例合并真性腸結(jié)石形成，主要成分為碳酸鈣。

2.7 治療方法與轉(zhuǎn)歸 22例患者均接受營(yíng)養(yǎng)支持治療，包括輸血、補(bǔ)充清蛋白、腸外營(yíng)養(yǎng)，僅可改善癥狀；12例行手術(shù)治療，其中5例術(shù)后癥狀改善，7例術(shù)后病情復(fù)發(fā)，最多者接受6次手術(shù)。12例接受糖皮質(zhì)激素治療，8例出現(xiàn)癥狀緩解，但3例于激素減量后癥狀再發(fā)；4例激素抵抗患者中，1例使用英夫利昔單抗后癥狀緩解。另有4例患者單獨(dú)使用5-氨基水楊酸制劑，無(wú)緩解。

3 討論

CMUSE是一種罕見(jiàn)病，目前全世界僅有60余例報(bào)道［1］。其病因和發(fā)病機(jī)制仍未明確，主要有以下幾種假設(shè)：（1）該病可能為一種特殊類型的血管炎，PERLEMUTER等［6］認(rèn)為其本質(zhì)為補(bǔ)體C2的缺乏造成免疫復(fù)合物異常沉積引起的血管炎，其在另一回顧性分析中發(fā)現(xiàn)部分患者血管造影和病理提示血管炎改變［3］；但本研究未見(jiàn)血管炎證據(jù)，該假設(shè)需進(jìn)一步探討。（2）纖維組織過(guò)度增生和膠原蛋白降解受阻導(dǎo)致腸腔狹窄［7］。（3）近年有學(xué)者在1例CMUSE患者中發(fā)現(xiàn)cPLA2-α基因突變，該基因突變?cè)斐闪四撤N磷脂酶合成的減少甚至缺失，影響腸道黏膜的完整性，進(jìn)而形成潰瘍［8-9］。

CMUSE可發(fā)生于各年齡段，年齡最小者為1歲，最長(zhǎng)者為88歲，多發(fā)于中青年［10-11］。首發(fā)癥狀有反復(fù)腹痛、腹脹、貧血、生長(zhǎng)遲緩、惡心、嘔吐、黑便等；常見(jiàn)的腸外表現(xiàn)包括消瘦、發(fā)熱，偶見(jiàn)多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、口腔潰瘍、雷諾現(xiàn)象、對(duì)稱性下肢神經(jīng)感覺(jué)異常、高血壓、心房顫動(dòng)［4］。

該病無(wú)特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查，最常見(jiàn)為貧血、低清蛋白血癥，便隱血試驗(yàn)持續(xù)陽(yáng)性，CRP、紅細(xì)胞沉降率基本正常［3-12］。本研究中有3例紅細(xì)胞沉降率、2例CRP明顯升高，但均伴高熱，考慮患者合并其他部位感染，與CMUSE病情無(wú)關(guān)。

腹部X線檢查、腹部CT僅可見(jiàn)腸梗阻征象，對(duì)該病診斷意義有限。小腸氣鋇雙重對(duì)比造影簡(jiǎn)便易行，是診斷CMUSE的首選檢查，典型表現(xiàn)為非對(duì)稱性、多發(fā)腸管僵硬及充盈缺損，腸腔狹窄呈螺旋形分布［11］。本研究中有8例患者行該檢查，均可見(jiàn)陽(yáng)性改變。

近年來(lái)，隨著雙氣囊小腸鏡及膠囊內(nèi)鏡的發(fā)展，小腸疾病的診斷效能得到了提升。CMUSE的內(nèi)鏡下表現(xiàn)主要有多發(fā)淺表性潰瘍，邊緣銳利，形狀多樣（可見(jiàn)線性潰瘍、三角形潰瘍、環(huán)行潰瘍、縱行潰瘍，病變?nèi)诤咸幙沙实貓D樣），表面覆有薄白苔，伴有數(shù)量不等的腸腔狹窄，重者內(nèi)鏡不能通過(guò)，潰瘍間黏膜表現(xiàn)正常［4，12-14］。兩種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，因雙氣囊小腸鏡可直接觀察病變并獲取活檢組織，其成為該病最有價(jià)值的診斷方法［4］，但患者痛苦較大，需在全身麻醉下進(jìn)行，操作難度及風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大；膠囊內(nèi)鏡因其痛苦小、患者依從性較好，但易發(fā)生嵌頓［14］。本研究9例采用膠囊內(nèi)鏡的患者中，4例發(fā)生嵌頓，最長(zhǎng)嵌頓時(shí)間為5個(gè)月，但均未引起嚴(yán)重的腸梗阻。所以，該病并非膠囊內(nèi)鏡檢查的絕對(duì)禁忌證。

CMUSE病變主要分布于空腸、回腸，也可見(jiàn)于十二指腸；其病理改變有黏膜多發(fā)、淺表性潰瘍，累及黏膜層、黏膜下層，黏膜下層因纖維化而增厚，并伴有輕度非特異性炎性浸潤(rùn)，病變處纖維化及炎癥超過(guò)潰瘍邊緣；腸腔狹窄的數(shù)目不定，腸壁厚度為1～2 cm，表面覆有纖維蛋白及中性粒細(xì)胞；未見(jiàn)巨細(xì)胞肉芽腫；腸壁肌層及漿膜層正常［3-4，12，14］。

CMUSE的診斷為排他性診斷，需綜合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查及病理檢查等因素后做出診斷，目前無(wú)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。PERLEMUTER等［3］總結(jié)如下：（1）不明原因的小腸梗阻；（2）累及黏膜及黏膜下層的淺表性潰瘍；（3）慢性或反復(fù)發(fā)作性潰瘍性小腸狹窄，術(shù)后易復(fù)發(fā)；（4）無(wú)系統(tǒng)性炎癥表現(xiàn)；（5）糖皮質(zhì)激素治療有效。

該病主要與以下疾病鑒別：（1）克羅恩?。篊MUSE與克羅恩病均可發(fā)病于小腸，表現(xiàn)為潰瘍性病變，病程反復(fù)，兩者極易誤診，本研究中即有6例誤診為克羅恩病。不同的是，克羅恩病為透壁性炎癥，典型病變?yōu)榭v行、裂隙狀潰瘍，易并發(fā)瘺管形成、腸穿孔，病理見(jiàn)巨細(xì)胞性肉芽腫［3，6］；另外，WAKEFIELD等［15］曾提出克羅恩病患者腸管黏膜層可見(jiàn)血管炎。（2）非甾體類抗炎藥（NASAIDs）相關(guān)性腸病：該病與CMUSE內(nèi)鏡極為相似，均可見(jiàn)表淺潰瘍、腸腔狹窄［12］，但NASAIDs相關(guān)性腸病有長(zhǎng)期服藥史，停藥后可恢復(fù)［16］。MATSUMOTO等［13］發(fā)現(xiàn)CMUSE的潰瘍多處于活動(dòng)期，而NASAIDs相關(guān)性腸病的潰瘍多為愈合期，可見(jiàn)CMUSE的黏膜病變?yōu)榉亲韵扌缘模灰子?，治療上更為棘手。另外該病還需與腸結(jié)核、淋巴瘤、缺血性腸病等相鑒別。

該病暫無(wú)對(duì)因治療。目前主要治療方式有：（1）糖皮質(zhì)激素：是目前普遍采用的一線治療藥物，但容易引起激素依賴，易復(fù)發(fā)，且存在激素抵抗；CHUNG等［4］研究顯示12例患者采用激素治療后有效4例；本組12例患者采用激素治療，8例有效，3例復(fù)發(fā)，4例激素抵抗。（2）內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)：PERLEMUTER等［3］研究中有1例接受球囊擴(kuò)張術(shù)治療，癥狀得到緩解，避免了小腸切除術(shù)。（3）外科手術(shù)：手術(shù)切除病變腸管可緩解癥狀，但術(shù)后易復(fù)發(fā)，反復(fù)手術(shù)易導(dǎo)致短腸綜合征等并發(fā)癥。（4）營(yíng)養(yǎng)支持治療：腸內(nèi)/腸外營(yíng)養(yǎng)、要素飲食及補(bǔ)充鐵劑可改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)［1］。

另外，DE SCHEPPER等［17］報(bào)道1例激素抵抗患者，接受英夫利昔單抗（一種特異性阻斷腫瘤壞死因子α的人鼠嵌合型單克隆抗體）治療后癥狀獲得緩解，復(fù)查腸鏡見(jiàn)腸腔狹窄消失，病理提示僅有輕度慢性非特異性炎癥；文斌［18］研究證實(shí)，CMUSE病變組織腫瘤壞死因子α表達(dá)較正常組織明顯增多，這可能與英夫利昔單抗治療有效存在相關(guān)性，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

CMUSE是一種罕見(jiàn)的、病因不明的疾病，小腸多發(fā)淺表潰瘍和腸腔狹窄是其典型表現(xiàn)，其診斷依靠臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查及病理檢查綜合判斷，膠囊內(nèi)鏡、雙氣囊小腸鏡是診斷該疾病的重要方法，激素為其一線治療藥物，其他有營(yíng)養(yǎng)支持、內(nèi)鏡球囊擴(kuò)張術(shù)及外科手術(shù)等，英夫利昔單抗等生物制劑的治療效果有待進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：李文坤、劉揆亮進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；李文坤進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理，撰寫(xiě)論文；劉揆亮、吳靜進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；吳靜對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。