王志光，林麗珠，林舉擇，石 瑋，陳新日，陳 蓮，張世杰，榮 震*

肺癌在我國(guó)當(dāng)前癌癥發(fā)病率和病死率中均居首位，也是全球發(fā)病率最高的癌癥［1-2］，由于空氣污染及城市化加速，未來(lái)我國(guó)肺癌發(fā)病率還可能繼續(xù)上升［3］。臨床上診斷為肺癌的患者超過(guò)一半為中晚期，已失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，主要依靠姑息性藥物治療。本研究探討益氣除痰養(yǎng)陰方治療Ⅳ期肺鱗癌的臨床療效，觀察其對(duì)化療毒副作用及腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織病理或細(xì)胞病理檢查確診為肺鱗癌；（2）體力活動(dòng)狀態(tài)（PS）評(píng)分0～2分；（3）按2009年國(guó)際肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)［4］臨床分期為Ⅳ（M1b）期；（4）預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)3個(gè)月；（5）患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織病理檢查發(fā)現(xiàn)有非鱗癌細(xì)胞成分者；（2）有內(nèi)科疾病影響化療者；（3）化療不到2個(gè)周期因非客觀原因退出者；（4）腫瘤所致局部癥狀明顯需行放療、介入治療等局部治療者；（5）化療前及化療期間接受靶向治療者；（6）組織或血液基因檢測(cè)提示肺癌驅(qū)動(dòng)基因如表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、ROS1、變性淋巴瘤激酶（ALK）等陽(yáng)性可采用靶向治療者。

1.2 研究對(duì)象 選擇2013年8月—2016年9月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科住院的Ⅳ期肺鱗癌患者79例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組40例、對(duì)照組39例。兩組患者年齡、性別、腫瘤分化程度、轉(zhuǎn)移器官及PS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 治療組接受化療及中藥治療?；烥P方案：第1天予以吉西他濱（GEM，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093417）1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天給藥；第2天給予順鉑（DDP，國(guó)藥準(zhǔn)字H37020525）75 mg/m2，靜脈滴注，每3周為1個(gè)周期；同時(shí)服用益氣除痰養(yǎng)陰方（組成：人參10 g、白術(shù)15 g、黃芪30 g、雞內(nèi)金10 g、半夏20 g、貝母15 g、鱉甲30 g、山萸肉15 g、熟地30 g、當(dāng)歸10 g、百合15 g、麥冬20 g），由藥房多功能煎藥機(jī)煎至100～200 ml，每個(gè)化療周期第1天開(kāi)始服用，1劑/d，分2次飯后半小時(shí)口服，同時(shí)常規(guī)止吐、支持治療，化療期間嘔吐反應(yīng)Ⅲ度以上者暫停中藥治療，但每周期暫停時(shí)間≤5 d。對(duì)照組只接受化療GP方案，具體用藥用量同治療組。兩組患者均化療4～6個(gè)周期（依據(jù)患者化療療效、毒副作用決定化療次數(shù)，完成4個(gè)周期后，若患者發(fā)生Ⅳ級(jí)以上消化道及骨髓不良反應(yīng)，則停止化療）。

1.4 客觀有效率、化療毒副作用及腫瘤PFS判定標(biāo)準(zhǔn) 客觀有效率評(píng)估采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)［5］。化療毒副作用參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）CTCAE v3.0標(biāo)準(zhǔn)［6］?；熐靶邢嚓P(guān)檢查了解腫瘤患者的基線情況，主要包括可測(cè)量病灶的最大直徑、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖。每2個(gè)周期化療后行目標(biāo)病灶影像學(xué)檢查，化療結(jié)束后每2個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)檢查，若不到2個(gè)月但患者腫瘤相關(guān)臨床癥狀加重，1周內(nèi)行相關(guān)檢查判斷腫瘤是否進(jìn)展。每2個(gè)周期評(píng)估化療療效1次，失訪者把失訪時(shí)間點(diǎn)作為腫瘤進(jìn)展時(shí)間，將接受化療至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間定義為腫瘤PFS。隨訪開(kāi)始時(shí)間為開(kāi)始治療2個(gè)周期結(jié)束后，隨訪至發(fā)現(xiàn)患者腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展，隨訪截止日期為2017年8月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制腫瘤PFS的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

表1 兩組患者一般資料比較Table1 Comparison of the baseline characteristics between the two groups

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組患者臨床客觀有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

2.2 化療毒副作用 治療組惡心、嘔吐及粒細(xì)胞降低程度輕于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 腫瘤PFS 隨訪過(guò)程中，7例患者出現(xiàn)截尾數(shù)據(jù)，治療組1例為隨訪過(guò)程中患者因腦血管意外死亡；對(duì)照組1例隨訪中失訪，2例患者化療后接受PD-1免疫治療，另外3例最后1次隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。治療組及對(duì)照組中位腫瘤PFS分別為（6.0±0.5）、（4.2±0.6）個(gè)月（見(jiàn)表4）。兩組腫瘤PFS生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.08，P=0.024，見(jiàn)圖1）。

3 討論

對(duì)于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（MNSCLC）患者，近些年由于驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)，部分晚期患者的生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)［7］，但主要是非鱗癌患者受益于靶向治療，針對(duì)鱗癌患者的新藥很少，而當(dāng)前熱門的免疫治療僅對(duì)約1/4的患者有效，而且價(jià)格非常昂貴?；熓寝D(zhuǎn)移性肺鱗癌的主要治療方法，含鉑雙藥聯(lián)合化療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［8］。但針對(duì)肺鱗癌的化療已經(jīng)十余年沒(méi)有新藥出現(xiàn)，且由于化療毒副作用，患者姑息化療后對(duì)再維持化療的耐受性及依從性較差，故針對(duì)晚期肺鱗癌患者開(kāi)發(fā)新的藥物治療極具臨床意義。

表2 兩組患者客觀有效率比較〔n（%）〕Table2 Chemotherapy objective response rates in the two groups

表4 兩組患者腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期（月）Table4 PFS of the two groups

圖1 兩組患者腫瘤PFS生存曲線Figure1 Survival curves of PFS of the two groups

表3 兩組患者化療毒副作用比較〔n（%）〕Table3 Chemotherapy side effects in the two groups

中西醫(yī)結(jié)合是我國(guó)腫瘤治療的特色，既往研究顯示中藥治療可延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的生存時(shí)間［9-11］，但針對(duì)肺鱗癌的臨床研究較少，由于分子生物學(xué)的不斷進(jìn)步，肺癌被證明是由很多差異性很大的亞型構(gòu)成的，不同亞型的治療方法及患者預(yù)后有很大差異［12］。我國(guó)非鱗癌患者中有將近一半存在驅(qū)動(dòng)基因的突變，該類患者采用靶向治療的臨床療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的化療，但鱗癌患者的驅(qū)動(dòng)基因突變概率很低，很少能從靶向治療獲益，所以晚期肺鱗癌及非鱗癌的治療策略差異很大，由于免疫治療當(dāng)前價(jià)格非常昂貴，大部分晚期肺鱗癌患者只能接受化療。中醫(yī)學(xué)理論對(duì)肺鱗癌及非鱗癌有不同的見(jiàn)解，知名中醫(yī)腫瘤專家黃金昶［13］長(zhǎng)期臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)肺鱗癌與吸煙關(guān)系更為密切，認(rèn)為病因主要為火毒之邪，而腺癌多痰濕之邪。肺鱗癌與火毒關(guān)系密切，《內(nèi)經(jīng)》曰“壯火食氣，少火生氣”，肺鱗癌患者在早期火毒熾盛，但在腫瘤發(fā)展過(guò)程中，火邪傷陰耗氣，加之化放療耗傷氣陰，故鱗癌患者在晚期易氣陰俱傷、精血不足。前期研究發(fā)現(xiàn)具有益氣除痰功效的中藥能延長(zhǎng)晚期肺癌化療患者的生存時(shí)間［10-11］，對(duì)病理類型為鱗癌的患者療效更佳。由于晚期肺鱗癌出現(xiàn)了明顯的氣陰兩虛，依據(jù)中醫(yī)學(xué)“辨證論治”的核心治則，在原來(lái)益氣除痰的基礎(chǔ)上加上養(yǎng)陰治法可能對(duì)晚期肺鱗癌患者有更好的療效，為本研究提供了中醫(yī)學(xué)理論支持。

由于化療藥物對(duì)消化道及骨髓造血功能的急性損傷，化療中會(huì)出現(xiàn)消化道及骨髓急性毒副作用，本研究采用人參、黃芪、白術(shù)、雞內(nèi)金健脾消食益氣，山萸肉、當(dāng)歸、熟地、麥冬、百合補(bǔ)腎益血養(yǎng)陰，半夏、貝母、鱉甲化痰散結(jié)，諸藥合用，扶正祛邪，減輕化療所致骨髓抑制?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”，化療期間配合益氣除痰養(yǎng)陰方益氣、補(bǔ)血、養(yǎng)陰，使得肝、脾、腎元?dú)獬渥悖瑢?duì)腫瘤（即邪氣）的增殖、轉(zhuǎn)移起到抑制作用，延長(zhǎng)了生存時(shí)間。已有的基礎(chǔ)研究顯示益氣類中藥有誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、抑制癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移的作用［14］，金屬蛋白酶（MMPs）及CD44蛋白為肺癌發(fā)生侵襲及轉(zhuǎn)移的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)中藥能對(duì)其表達(dá)起到抑制作用［15］。肺鱗癌腫瘤組織中CD44v6及MMPs是重要的預(yù)后因子，與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［16-17］。研究發(fā)現(xiàn)益氣除痰方除了能通過(guò)降低磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、AKT、smad2/3等相關(guān)信號(hào)蛋白的表達(dá)及其磷酸化水平從而抑制肺腺癌A549細(xì)胞增殖外，在體內(nèi)外還可抑制腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生，降低癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力［18］。這些基礎(chǔ)研究為益氣除痰養(yǎng)陰方延長(zhǎng)晚期鱗癌患者腫瘤PFS提供了理論基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組患者中位腫瘤PFS為（4.2±0.6）個(gè)月，這與國(guó)外Ⅳ期肺癌GP方案化療代表性的臨床研究腫瘤PFS相當(dāng)［19-20］，治療組患者中位腫瘤PFS為（6.0±0.5）個(gè)月，表明益氣除痰養(yǎng)陰方有延長(zhǎng)晚期肺鱗癌患者腫瘤PFS的作用。

上述內(nèi)容從中醫(yī)學(xué)理論、基礎(chǔ)研究、臨床實(shí)踐等多方面解釋益氣除痰養(yǎng)陰方減輕晚期肺鱗癌患者化療毒副作用、抑制腫瘤發(fā)展、延長(zhǎng)生存時(shí)間的可能原因。但腫瘤的發(fā)展是眾多因素綜合作用的結(jié)果，單研究某一個(gè)或幾個(gè)因素得出的結(jié)論值得進(jìn)一步商榷，今后擴(kuò)大樣本、優(yōu)化設(shè)計(jì)，聯(lián)合臨床及基礎(chǔ)兩方面的研究來(lái)揭示中藥抑制腫瘤的機(jī)制，將對(duì)臨床療效的進(jìn)一步提高起到積極推動(dòng)作用。

本文局限性：本研究為單中心、小樣本研究，沒(méi)有結(jié)合分子標(biāo)志物、腫瘤分化程度、中醫(yī)證型等指標(biāo)對(duì)研究樣本進(jìn)行亞型分析，找出療效的優(yōu)勢(shì)、劣勢(shì)亞型，若今后能擴(kuò)大樣本，在這方面探索，研究將會(huì)更有價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)：王志光負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)及論文撰寫并對(duì)文章負(fù)責(zé)；林麗珠負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)指導(dǎo)；林舉擇進(jìn)行文獻(xiàn)收集；石瑋負(fù)責(zé)臨床研究的實(shí)施與質(zhì)量控制；陳新日、陳蓮進(jìn)行研究實(shí)施及病例資料收集；張世杰負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、整理及統(tǒng)計(jì)分析；榮震進(jìn)行臨床研究監(jiān)督。

本文無(wú)利益沖突。