楊 陽(yáng)，葛 瑛，周寶桐，榮 晨，梁 良，孫 超，張國(guó)杰，張占杰，張 波，李單青，范洪偉

（1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730；2北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院東區(qū)藥學(xué)部，北京 101121；3北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730；4山東大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟(jì)南 250033）

細(xì)菌耐藥的日益加劇導(dǎo)致抗感染治療難度增加，患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)增加等諸多問(wèn)題。2005—2015年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果［1－2］顯示，產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的大腸埃希菌檢出率為51.5%～55.8%。耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的檢出率由2.4%上升至14.9%。鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率由31.0%上升至70.5%。而抗菌藥物的暴露是誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的原因之一，例如氟喹諾酮類抗生素的使用可誘導(dǎo)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌［3］及耐氟喹諾酮類大腸埃希菌［4］的產(chǎn)生。碳青霉烯類藥物的暴露可誘導(dǎo)耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的產(chǎn)生［5］。

目前，針對(duì)細(xì)菌耐藥日益嚴(yán)重的問(wèn)題，國(guó)外通過(guò)開(kāi)展抗菌藥物管理項(xiàng)目（antimicrobial stewardship program，ASP）來(lái)加強(qiáng)抗菌藥物管理，促進(jìn)抗菌藥物合理使用。此項(xiàng)目是由感染科醫(yī)生、臨床藥師、臨床微生物人員、信息技術(shù)人員、行政管理人員等多部門(mén)的工作人員共同完成。美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)（The Infectious Disease Society of America）、美國(guó)醫(yī)療保健流行病學(xué)協(xié)會(huì)（The Society of Healthcare Epidemiology of America）于2016年共同發(fā)布了開(kāi)展抗菌藥物管理項(xiàng)目的指南［6］。其明確了ASP小組可通過(guò)干預(yù)抗菌藥物的種類選擇、劑量、療程、給藥途徑來(lái)優(yōu)化抗菌藥物方案，從而提高抗感染療效、減少細(xì)菌耐藥、降低患者醫(yī)療費(fèi)用。

某院自2016年1月在胸外科病房開(kāi)展ASP，管理的目標(biāo)藥物為碳青霉烯類和氟喹諾酮類藥物。筆者對(duì)開(kāi)展ASP前后，胸外科手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物的合理性及手術(shù)部位感染發(fā)病率進(jìn)行對(duì)比分析，以評(píng)價(jià)ASP的效果?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2015—2016年于該院胸外科進(jìn)行肺或食管手術(shù)的患者，排除術(shù)前已有感染的患者。2015年的患者設(shè)為對(duì)照組（干預(yù)前），2016年的患者設(shè)為試驗(yàn)組（干預(yù)后）。

1.2 研究方法 參考文獻(xiàn)［7］，采用回顧性研究方法收集患者病例資料，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、手術(shù)預(yù)防用藥、手術(shù)部位感染發(fā)生情況等。手術(shù)部位感染診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)衛(wèi)生部2001年頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》［8］。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 抗菌藥物使用強(qiáng)度（antimicrobial use density，AUD） 抗菌藥物使用情況通過(guò)WHO推薦的限定日劑量（DDD）方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體評(píng)價(jià)指標(biāo)為AUD。AUD＝DDDs／同期收治患者人天數(shù)×100；DDDs＝某藥的年消耗量／DDD值；同期收治患者人天數(shù)＝同期出院患者人數(shù)×同期住院患者平均住院天數(shù)。

1.3.2 抗菌藥物預(yù)防使用合理性 圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防使用合理性判斷參考2015年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》［9］。對(duì)于胸外科手術(shù)（食管、肺）的預(yù)防用藥推薦選用第一、二代頭孢菌素。頭孢美唑是頭霉素的一種，其抗菌活性類似于第二代頭孢菌素。因此，也被納入可用于胸外科手術(shù)預(yù)防用藥選擇之一。圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防使用合理比率＝手術(shù)預(yù)防用藥合理的患者例數(shù)／當(dāng)年手術(shù)病例數(shù)×100%。

1.3.3 手術(shù)部位感染發(fā)病率 手術(shù)部位感染發(fā)病率＝手術(shù)部位感染例數(shù)／手術(shù)患者總例數(shù)×100%。

1.4 干預(yù)措施 該院采取實(shí)時(shí)的ASP干預(yù)模式開(kāi)展抗菌藥物管理。每日由臨床藥師抽查胸外科使用碳青霉烯類或氟喹諾酮類藥物的病例。通過(guò)抽查病例，臨床藥師對(duì)其使用合理性做出初步判斷，將使用不合理的病例，匯報(bào)給感染科醫(yī)生。感染科醫(yī)生通過(guò)復(fù)核，最終對(duì)使用不合理的病例給出處方醫(yī)生專業(yè)建議，并當(dāng)日書(shū)面反饋給處方醫(yī)生。

1.5 醫(yī)院感染監(jiān)測(cè) 該院已建立醫(yī)院感染監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，醫(yī)院感染管理科專職人員每日對(duì)系統(tǒng)提示的疑似醫(yī)院感染病例進(jìn)行篩查，通過(guò)逐一審核，初步確認(rèn)，再與臨床主管醫(yī)生溝通，確認(rèn)醫(yī)院感染病例，進(jìn)行上報(bào)。筆者根據(jù)醫(yī)院感染上報(bào)數(shù)據(jù)，判斷是否為手術(shù)部位感染，進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，患者的人口學(xué)資料采用t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防使用的合理比例、ASP干預(yù)前后手術(shù)部位感染發(fā)病率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 干預(yù)前（2015年）胸外科共有手術(shù)患者1 151例，其中食管或肺部手術(shù)患者964例，排除術(shù)前已存在感染的11例，最終納入953例；干預(yù)后（2016年）胸外科共有手術(shù)患者1 297例，其中食管或肺部手術(shù)患者1 075例，排除術(shù)前已存在感染的14例，最終納入1 061例?；颊叩钠骄挲g干預(yù)前組為（57.05±12.37）歲，干預(yù)后組為（57.77±11.62）歲。干預(yù)前后兩組患者基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），資料具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 手術(shù)部位感染發(fā)病率 干預(yù)前、干預(yù)后食管或肺部手術(shù)患者中分別發(fā)生手術(shù)部位感染15、18例，手術(shù)部位感染發(fā)病率分別為1.57%、1.70%。開(kāi)展ASP前后手術(shù)部位感染發(fā)病率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.047，P＝0.829）。

2.3 圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物情況 通過(guò)ASP，使用推薦抗菌藥物（頭孢呋辛或頭孢美唑）預(yù)防手術(shù)部位感染的比率從干預(yù)前的37.15%（354／953）上升至干預(yù)后的69.75%（740／1 061），干預(yù)前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝215.025，P＝0.000）。

表1 ASP干預(yù)前后兩組患者基本資料［例（%）］Table 1 Basic data of two groups of patients before and after ASP intervention（No.of case［%］）

2.4 AUD情況 該院干預(yù)前、干預(yù)后胸外科抗菌藥物AUD情況見(jiàn)圖1。厄他培南的AUD下降52.46%（8.12 VS 3.86）；美 羅 培 南 （0.21 VS 0.92）、亞胺培南／西司他?。?.61 VS 0.65）、環(huán)丙沙星（0.00VS 0.21）的 AUD低且變化不明顯。頭孢呋辛（7.49 VS 14.83）和頭孢美唑（4.98 VS 9.72）的AUD分別增加98.00%、95.18%；頭孢曲松的使用強(qiáng)度下降85.29%（12.03 VS 1.77）；莫西沙星（2.42 VS 1.54）和左氧氟沙星（3.17 VS 2.07）的AUD低，有下降趨勢(shì)。

3 討論

ASP是一項(xiàng)多學(xué)科合作的項(xiàng)目，目前已有許多國(guó)家將其作為抗菌藥物管理的手段之一。開(kāi)展ASP有兩項(xiàng)核心策略：一項(xiàng)為干預(yù)與反饋結(jié)合的前瞻性審核；另一項(xiàng)為處方集限制與預(yù)授權(quán)。2007年美國(guó)醫(yī)療保健流行病學(xué)協(xié)會(huì)／美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)（SHEA／IDSA）發(fā)布的ASP指南表明，前瞻性的審核可減少抗菌藥物的不合理使用，證據(jù)等級(jí)為IA級(jí)［10］。處方集限制與預(yù)授權(quán)可以迅速且明顯降低抗菌藥物的使用量及花費(fèi)，證據(jù)等級(jí)為IIA級(jí)。除此之外，還有一些輔助策略，如降階梯、劑量?jī)?yōu)化、序貫治療等。該院開(kāi)展的ASP工作是干預(yù)與反饋結(jié)合的前瞻性審核，主要是通過(guò)對(duì)使用目標(biāo)藥物的病例實(shí)時(shí)點(diǎn)評(píng)，通過(guò)降階梯、劑量?jī)?yōu)化、序貫治療等方式，提高患者的治療效果及降低患者治療費(fèi)用。該院通過(guò)開(kāi)展ASP項(xiàng)目使胸外科病房碳青霉烯類藥物的使用量有所降低，圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物的合理比率有明顯升高。同時(shí)，患者手術(shù)部位感染發(fā)病率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ASP是一種安全的抗菌藥物管理模式。

圖1 ASP干預(yù)前后胸外科AUD比較Figure 1 Comparison in AUD in department of thoracic surgery before and after ASP intervention

除此之外，頭孢曲松的使用量也有所降低。雖然頭孢曲松不屬于該院管理的目標(biāo)藥物，但是由于在反饋處方建議時(shí)，該院ASP小組會(huì)對(duì)食管與肺部手術(shù)的感染預(yù)防與治療給出較為詳細(xì)的補(bǔ)充建議。例如，鑒于國(guó)內(nèi)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌對(duì)第三代頭孢菌素耐藥率較高，當(dāng)考慮病原菌為大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性治療不推薦選用第三代頭孢菌素，建議選用頭霉素或β-內(nèi)酰胺類復(fù)合制劑。因此頭孢曲松使用量的降低可能與其反饋建議有關(guān)。

參考2015年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，胸外科手術(shù)（食管、肺）的預(yù)防用藥推薦選用第一、二代頭孢菌素。需要覆蓋金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌及革蘭陰性桿菌。美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì) （American Society of Health-System Pharmacists，ASHP）和IDSA等協(xié)會(huì)共同發(fā)布的圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物臨床實(shí)踐指南中，對(duì)于胸外科手術(shù)推薦選用頭孢唑林或氨芐西林／舒巴坦［11］。對(duì)于胸外科選擇何種抗菌藥物進(jìn)行手術(shù)預(yù)防的臨床研究較少。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，選用頭孢呋辛和頭孢吡肟的開(kāi)胸手術(shù)患者，其手術(shù)部位感染、肺炎、膿胸的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12］。蔣倩等［13］研究發(fā)現(xiàn)食管癌患者圍手術(shù)期抗菌藥物的選用對(duì)術(shù)后肺部感染的發(fā)生無(wú)影響，因此應(yīng)按照指南推薦用藥。

該院碳青霉烯類藥物包括亞胺培南／西司他丁、美羅培南及厄他培南。通過(guò)查詢?nèi)N藥物的說(shuō)明書(shū)，發(fā)現(xiàn)三種藥物均主要用于治療相應(yīng)敏感菌引起的感染。而在預(yù)防用藥方面，厄他培南僅可用于成人患者擇期結(jié)直腸術(shù)后手術(shù)部位感染的預(yù)防；亞胺培南／西司他丁可用于已經(jīng)污染或有潛在污染性的外科手術(shù)患者，或術(shù)后感染一旦發(fā)生將會(huì)特別嚴(yán)重的操作；美羅培南無(wú)用于術(shù)前預(yù)防感染的適應(yīng)證。由于碳青霉烯類耐藥情況的日益加重，特別是耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌檢出率不斷攀升，且碳青霉烯類藥物的過(guò)度暴露是誘導(dǎo)肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯類的危險(xiǎn)因素之一，因此，減少不必要的碳青霉烯類藥物的使用十分必要。

氟喹諾酮類藥物是經(jīng)驗(yàn)性治療肺部感染的有效藥物之一，特別是左氧氟沙星和莫西沙星還有“呼吸喹諾酮”的美稱。由于左氧氟沙星和莫西沙星給藥方便，每日僅需給藥一次，不用做皮試，且過(guò)敏反應(yīng)相對(duì)青霉素類和頭孢菌素類少，因此，臨床應(yīng)用更為廣泛。該院氟喹諾酮類藥物包括左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星。三種藥物說(shuō)明書(shū)中均無(wú)手術(shù)預(yù)防給藥的適應(yīng)證。2015年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中也明確指出應(yīng)嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。因此作為手術(shù)預(yù)防用藥有欠妥當(dāng)。除此之外，即使是應(yīng)用氟喹諾酮進(jìn)行臨床治療，如果有替代藥物可以選擇，也應(yīng)盡可能避免使用氟喹諾酮類藥物。一方面，氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)非常嚴(yán)重。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2013年11月21日發(fā)布了藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)——關(guān)注氟喹諾酮類藥品的嚴(yán)重不良反應(yīng)［14］。其中報(bào)道了重癥肌無(wú)力加重、可能不可逆轉(zhuǎn)的周圍神經(jīng)病變等。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2016年7月26日發(fā)布關(guān)于氟喹諾酮類藥物的藥物警戒信息［15］，鑒于存在潛在永久致殘的風(fēng)險(xiǎn)，限制其在非嚴(yán)重細(xì)菌感染中的應(yīng)用。另一方面，氟喹諾酮類藥物的暴露也是誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥的危險(xiǎn)因素之一，例如誘導(dǎo)耐氟喹諾酮類腸球菌［16］、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐氟喹諾酮類大腸埃希菌等。2015年CHINET研究結(jié)果表明，大腸埃希菌對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率為57.8%。以上情況均給患者的后續(xù)治療加大了難度，因此，減少不必要的氟喹諾酮類藥物的使用非常關(guān)鍵，特別應(yīng)限制氟喹諾酮類藥物在手術(shù)預(yù)防給藥時(shí)的應(yīng)用。

手術(shù)部位感染防控是一項(xiàng)應(yīng)聯(lián)合多學(xué)科進(jìn)行的工作。不僅應(yīng)考慮術(shù)前預(yù)防使用抗菌藥物的種類，還應(yīng)評(píng)價(jià)具體預(yù)防給藥時(shí)間是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，術(shù)后護(hù)理工作是否完善，例如患者是否掌握正確排痰方法，術(shù)后病情好轉(zhuǎn)、疼痛控制后是否可以及早活動(dòng)，上述情況均對(duì)患者術(shù)后是否發(fā)生感染產(chǎn)生影響［17］。因此，目標(biāo)患者的圍手術(shù)期管理需多部門(mén)聯(lián)合。

本次研究表明，該院在胸外科開(kāi)展的實(shí)時(shí)ASP項(xiàng)目，降低了胸外科厄他培南和頭孢曲松的使用量，使圍手術(shù)期預(yù)防性抗菌藥物的應(yīng)用更趨規(guī)范，但手術(shù)部位感染發(fā)病率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明ASP對(duì)規(guī)范抗菌藥物的應(yīng)用發(fā)揮積極作用。