徐叢聰，彭宗玉，于瀚宇，李海鷹

青島市中心醫(yī)院干部保健科，山東 青島266042

胃癌是臨床消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一。近年來，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣的不斷改變，胃癌的發(fā)病率不斷升高，并且其發(fā)病呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)。大部分患者被確診時(shí)已處于胃癌晚期，錯(cuò)失了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，且具有較高的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率，嚴(yán)重威脅著胃癌患者的生命健康[1]。目前，對(duì)于手術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，化療是主要的治療方式[2-3]。近年來，胃癌等惡性腫瘤患者采用維持化療方案進(jìn)行治療已獲得良好的治療效果，并逐漸得到臨床上的認(rèn)可，卡培他濱作為一種口服細(xì)胞毒性藥物，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有明顯的殺傷作用[4-5]。本研究通過探討分別接受常規(guī)治療和卡培他濱維持治療的83例胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的血清重組人穿透素-3（pentraxin-3，PTX-3）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）水平，以及近期臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況，旨在為臨床醫(yī)師治療胃癌提供更多的參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年9月至2015年8月于山東省青島市中心醫(yī)院接受治療的胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌；②經(jīng)常規(guī)檢查被證實(shí)無化療禁忌證；③接受過放療或者化療；④未合并嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①長期使用類固醇進(jìn)行治療；②孕婦或哺乳期婦女；③存在代謝障礙。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入86例胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者。根據(jù)治療方法的不同，將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組43例。對(duì)照組患者接受常規(guī)治療，觀察組患者接受常規(guī)治療聯(lián)合卡培他濱維持治療。觀察組中，男22例，女21例；年齡為52～76歲，平均年齡為（64.76±3.42）歲；病程為2～28個(gè)月，平均病程為（13.43±3.22）個(gè)月；體重指數(shù)為18～28 kg/m2，平均體重指數(shù)為（22.65±4.52）kg/m2；合并基礎(chǔ)疾病者26例（高血壓12例，糖尿病9例，冠心病5例），未合并基礎(chǔ)疾病者17例。對(duì)照組中，男24例，女19例；年齡為53～74歲，平均年齡為（65.11±3.38）歲；病程為2～27個(gè)月，平均病程為（13.41±3.16）個(gè)月；體重指數(shù)為20～23 kg/m2，平均體重指數(shù)為（22.04±4.16）kg/m2；合并基礎(chǔ)疾病者26例（高血壓12例，糖尿病9例，冠心病5例），未合并基礎(chǔ)疾病者17例。兩組患者的性別、年齡、病程、體重指數(shù)、基礎(chǔ)疾病比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組和對(duì)照組患者的基礎(chǔ)化療方案均為5-氟尿嘧啶（5-Fu）+順鉑。第1～5天，每日給予患者750 mg/m2的5-氟尿嘧啶，靜脈滴注；第1天，給予患者75 mg/m2的順鉑，靜脈滴注。28天為1個(gè)療程，化療結(jié)束后，對(duì)照組患者接受常規(guī)治療，包括給予患者抑酸、止血、止痛等對(duì)癥治療；觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用卡培他濱維持治療，每次1.0 g，每日1次，每周需服藥5天。觀察組和對(duì)照組患者均以28天為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。若患者不能耐受或發(fā)生疾病進(jìn)展，則停止藥物的使用。

1.3 檢測(cè)方法

分別于治療前后抽取兩組患者的清晨空腹靜脈血4 ml，離心20 min，離心速度為3000 r/min，離心半徑為10 cm。分離血清，提取上清液，置于-20℃低溫箱中保存待測(cè)。采取酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)患者治療前后的血清PTX-3、TTF-1、HE4水平；PTX-3檢測(cè)試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，TTF-1檢測(cè)試劑盒由上海一研生物科技有限公司提供，HE4檢測(cè)試劑盒由上海書吉生物科技有限公司提供，具體檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療后4周，觀察并比較兩組患者治療前后的PTX-3、TTF-1及HE4水平，近期臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[6]對(duì)患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（complete response，CR），所有病灶失去功能活性或所有病灶完全消失，維持4周；部分緩解（partial response，PR），病灶最長徑總和減少≥30%，維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），病灶最長徑總和縮?。?0%，或增大＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），病灶最長徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行?完全緩解+部分緩解。不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、淺靜脈炎、腎功能不全和神經(jīng)毒性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的總有效率為81.4%（35/43），明顯高于對(duì)照組的41.9%（18/43），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.210，P＜0.01）。觀察組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.952，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 血清中PTX- 3、TTF- 1、HE 4水平的比較

治療前，兩組患者的血清PTX-3、TTF-1、HE4水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的PTX-3、TTF-1、HE4水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后，兩組患者的血清PTX-3、TTF-1、HE4水平均較本組治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清中PTX- 3、TTF- 1、HE 4水平的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者血清中PTX- 3、TTF- 1、HE 4水平的比較（±s）

縮略語：PTX-3=血清重組人穿透素-3；TTF-1=甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1；HE4=人附睪蛋白4注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別觀察組（n=4 3）對(duì)照組（n=4 3）t值P值9.3±1.3 9.3±1.4 0.1 0 4 0.9 1 7 2.4±0.3*5.8±1.0*2 1.7 5 1 0.0 0 0 5.9±0.8 5.9±0.9 0.1 1 0 0.9 1 3 2.5±0.4*4.0±0.6*1 4.1 2 5 0.0 0 0 8 6.5±8.2 8 6.5±5.2 0.0 1 4 0.9 8 9 4 9.4±4.1*5 8.7±4.8*9.6 0 2 0.0 0 0 P T X-3（g/L）治療前治療后T T F-1（μ g/L）治療前治療后H E 4（p m o l/L）治療前治療后

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的白細(xì)胞減少、淺靜脈炎、腎功能不全、神經(jīng)毒性的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[ n（%）]

3 討論

胃癌在惡性腫瘤中的病死率位居前列，在消化系統(tǒng)中屬于較為常見的一種腫瘤性疾病。約40%的晚期胃癌患者無法采取手術(shù)的方式進(jìn)行治療，而對(duì)于采取手術(shù)方式進(jìn)行治療的胃癌早期患者，存在較高的胃癌轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率[7-8]?；煂?duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞具有殺滅性作用，并能夠有效阻礙腫瘤的復(fù)發(fā)，因此，為了提高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性晚期胃癌患者的生存質(zhì)量，延長患者的生存時(shí)間，可采取化療的方式進(jìn)行治療，但在化療中需要更加深層次地考慮化療的有效性及對(duì)患者預(yù)后的改善情況[9-10]。

有研究提出，血清腫瘤標(biāo)志物水平與胃癌的發(fā)生、發(fā)展具有密切的聯(lián)系[11]。血清PTX-3屬于可溶性模式識(shí)別受體，對(duì)機(jī)體的免疫反應(yīng)發(fā)揮著極其重要的作用，對(duì)腫瘤的發(fā)生及炎癥反應(yīng)起著介導(dǎo)性作用[12-13]。TTF-1是根據(jù)氨基酸組合而成的多肽，主要表達(dá)于神經(jīng)內(nèi)外胚層細(xì)胞中；TTF-1在胃癌組織中，主要分布在下呼吸道，包括肺泡、呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管中[14-15]。胃癌患者的某些神經(jīng)功能存在較為旺盛的內(nèi)分泌現(xiàn)象，易出現(xiàn)類肽酶等激素，常常會(huì)對(duì)TTF-1的異常表達(dá)具有刺激性作用，升高TTF-1在血液中的表達(dá)水平。HE4作為半胱氨酸多肽蛋白，是胃癌腫瘤標(biāo)志物，胃癌患者的血清HE4水平較高。本研究通過對(duì)胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者給予卡培他濱進(jìn)行維持治療后發(fā)現(xiàn)，患者的血清PTX-3、TTF-1、HE4水平均明顯低于對(duì)照組患者（P＜0.01），這說明卡培他濱能夠有效降低胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，抑制腫瘤的生長，有利于改善患者的病情。分析其原因可能為卡培他濱作為一種細(xì)胞毒類藥物，經(jīng)口服后會(huì)完整地經(jīng)過胃腸壁，通過肝臟羧酸酯酶催化代謝為5’-脫氧-5-氟胞苷，通過胸苷磷酸化酶的催化作用生成5-Fu，但是卡培他濱及其相應(yīng)的代謝產(chǎn)物本身不具備細(xì)胞殺傷性，只有當(dāng)轉(zhuǎn)化為5-Fu時(shí)才能夠發(fā)揮其殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[16-17]，在腫瘤組織中的胸苷酸磷酸化酶具有較高的活性，有利于5-Fu在腫瘤部位進(jìn)行選擇性釋放，從而降低血清PTX-3、TTF-1、HE4水平，抑制腫瘤的生長。

在氟尿嘧啶類藥物中，較為常見的不良反應(yīng)為手足綜合征，主要與化療藥物滲出在手足毛細(xì)血管部位有關(guān)，導(dǎo)致胃癌周圍組織受損；藥物停止后，患者的不良反應(yīng)會(huì)逐漸消退，并且通過服用大劑量的維生素B6能夠有效緩解患者的不良反應(yīng)[18-19]。本研究中，觀察組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組患者（P＜0.01），提示卡培他濱維持治療的治療效果較好，對(duì)腫瘤的生長具有抑制作用。為進(jìn)一步明確卡培他濱維持治療在胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中的治療效果，本研究觀察了兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的白細(xì)胞減少、淺靜脈炎、腎功能不全、神經(jīng)毒性的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），究其原因可能是為卡培他濱及其代謝產(chǎn)物5’-脫氧-5-氟胞苷缺乏細(xì)胞殺傷性，然而腫瘤組織中胸苷酸磷酸化酶活性較高，導(dǎo)致5-Fu在腫瘤部位釋放的選擇性更加明顯，使5-Fu全身暴露程度最小化，不良反應(yīng)不會(huì)增加，并且卡培他濱的服藥方式為口服，因此，服藥更加快捷、方便，能夠在一定程度上避免了靜脈給藥對(duì)血管帶來的刺激性影響，藥物在腫瘤部位中具有優(yōu)先活化的作用，起著導(dǎo)向性作用，幾乎不會(huì)對(duì)周圍的健康細(xì)胞造成損傷[20-21]。

綜上所述，胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者使用卡培他濱進(jìn)行維持治療，能夠有效降低血清PTX-3、TTF-1、HE4水平，臨床療效較好，值得臨床推廣應(yīng)用。