章永，莫強(qiáng)，何星光，時(shí)潔

1咸寧市中心醫(yī)院·湖北科技學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科，湖北 咸寧437000

2恩施州中心醫(yī)院藥劑科，湖北 恩施445000

肺癌是臨床上常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的80%左右[1]，是導(dǎo)致肺癌患者死亡的首要因素。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，肺癌是腫瘤患者死亡的主要原因，多數(shù)患者就診時(shí)已為晚期，5年生存率僅為10%～15%[2-3]。臨床多采用化療、放療等方式治療NSCLC，其中以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)聯(lián)合第3代化療藥物為NSCLC的一線(xiàn)治療標(biāo)準(zhǔn)方案。培美曲塞為近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新型多靶點(diǎn)抗葉酸細(xì)胞毒藥物，因其療效較強(qiáng)且不良反應(yīng)輕而在臨床上廣泛應(yīng)用，甚至部分學(xué)者將其歸為第4代化療藥物。本研究回顧性分析120例NSCLC患者的臨床資料，旨在探討培美曲塞聯(lián)合順鉑一線(xiàn)治療NSCLC的臨床療效及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年6月至2015年6月咸寧市中心醫(yī)院收治的NSCLC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診；②年齡＞18歲；③生存期＞3個(gè)月；④有可評(píng)價(jià)的腫瘤病灶；⑤骨髓及肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并不可控制的感染；②肝、腎、心臟等功能?chē)?yán)重異常；③妊娠期及哺乳期女性；④無(wú)自知力的腦轉(zhuǎn)移者；⑤合并神經(jīng)、精神障礙史，如癲癇、癡呆等。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入120例NSCLC患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀(guān)察組和對(duì)照組，每組60例，觀(guān)察組患者接受培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，對(duì)照組患者接受吉西他濱聯(lián)合順鉑治療。觀(guān)察組中，男35例，女25例；年齡48～80歲，平均（64.18±8.52）歲；病理分期：ⅢB期36例，Ⅳ期24例；入院時(shí)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分為（2.58±0.65）分。對(duì)照組中，男36例，女24例；年齡45～80歲，平均（63.82±8.16）歲；病理分期：ⅢB期35例，Ⅳ期25例；入院時(shí)ECOG評(píng)分為（2.52±0.63）分。兩組患者的性別、年齡、病理分期、入院時(shí)ECOG評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受吉西他濱聯(lián)合順鉑治療。靜脈滴注吉西他濱，1250 mg/m2，第1天、第8天；靜脈滴注順鉑，25 mg/m2，第1～3天。21天為一個(gè)療程，兩個(gè)療程結(jié)束后觀(guān)察治療效果。若治療有效，則繼續(xù)使用原方案治療2～4個(gè)療程。

觀(guān)察組患者接受培美曲塞聯(lián)合順鉑治療。培美曲塞給藥前1周內(nèi)補(bǔ)充維生素B12，每次1 mg，每9周重復(fù)1次。首次培美曲塞給藥前1周口服葉酸400 μg/d，持續(xù)至培美曲塞末次給藥后21天。培美曲塞給藥前1天、給藥當(dāng)天及給藥后1天，給予地塞米松8 mg/d口服，分兩次服用。靜脈滴注培美曲塞，500 mg/m2，第1天；靜脈滴注順鉑，25 mg/m2，第1～3天。21天為一個(gè)療程，兩個(gè)療程結(jié)束后觀(guān)察治療效果。若治療有效，則繼續(xù)使用原方案治療2～4個(gè)療程。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[4]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：完全緩解（complete response，CR），所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），病灶最大直徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），病灶最大直徑之和減少未達(dá)PR，或增大未達(dá)疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；PD，病灶最大直徑之和增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶。客觀(guān)有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

采用腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)分量表[5]評(píng)價(jià)治療前及治療后患者的生活質(zhì)量，包括食欲、疼痛、疲乏、家庭和社會(huì)關(guān)系、精神、睡眠、日常生活、自身情緒8項(xiàng)?？偡譃?0分，評(píng)分越高表明生活質(zhì)量越好。記錄并比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 隨訪(fǎng)

所有患者均以門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)的方式隨訪(fǎng)2年?；颊咄瓿芍委熀缶M(jìn)入隨訪(fǎng)期，對(duì)于結(jié)束治療且尚未進(jìn)展的患者，囑其每6周返院復(fù)查腫瘤情況，至PD或患者死亡；對(duì)于PD患者，每3個(gè)月進(jìn)行一次隨訪(fǎng)直至患者死亡。總生存時(shí)間（overall survival，OS）是指從化療開(kāi)始至患者死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)或兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

治療后，觀(guān)察組患者的ORR和DCR分別為40.00%（24/60）和81.67%（49/60），分別高于對(duì)照組的33.33%（20/60）和76.67%（46/60），但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.2 生活質(zhì)量的比較

治療前，觀(guān)察組和對(duì)照組患者的生活質(zhì)量評(píng)分分別為（29.58±5.24）分和（30.31±4.05）分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀(guān)察組和對(duì)照組患者的生活質(zhì)量評(píng)分分別為（40.14±6.51）分和（33.40±4.05）分，均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=16.443、14.245，P＜0.05）；且觀(guān)察組患者的生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.788，P＜0.05）。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀(guān)察組和對(duì)照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為13.33%（8/60）和10.00%（6/60），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

2.4 生存情況的比較

觀(guān)察組患者的2年生存率為32.6%，明顯高于對(duì)照組的9.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.624，P=0.002）。（圖1）

圖1 觀(guān)察組（ n=60）和對(duì)照組（ n=60）患者的生存曲線(xiàn)

3 討論

研究表明，多數(shù)肺癌患者就診時(shí)已為晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為15.9%[6]。在全球范圍內(nèi)，每年有100萬(wàn)以上的患者死于肺癌，臨床治療主要以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間、提高患者的生活質(zhì)量為主要目的[7]。其中全身治療為晚期NSCLC的主要治療手段，通過(guò)化療、靶向治療等綜合治療可延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的生存時(shí)間，提高其生存質(zhì)量。卞方等[8]研究顯示，培美曲塞與吉西他濱分別聯(lián)合順鉑治療初治晚期NSCLC的臨床療效相當(dāng)，但前者的用藥安全性較高。化療藥物對(duì)NSCLC的療效已進(jìn)入平臺(tái)期，如何進(jìn)一步提高晚期NSCLC患者的臨床效果成為亟待解決的難題之一。

吉西他濱為阿糖胞苷類(lèi)似物，與鉑類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用為治療晚期NSCLC的一線(xiàn)治療方案，主要是通過(guò)作用于DNA合成期及晚G1期，抑制DNA合成及惡性腫瘤細(xì)胞的增殖。培美曲塞為人工合成的抗葉酸藥物，屬于細(xì)胞周期特異性抗代謝藥物，可通過(guò)抑制胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）、二氫葉酸還原酶、甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（dihydroflate reductase，GARFT）的活性，減少嘌呤和胸腺嘧啶核苷的合成，影響腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成，抑制細(xì)胞增殖，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。鄭積華等[9]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，單藥培美曲塞與多西他賽二線(xiàn)治療NSCLC比較，培美曲塞組患者的有效率、中位生存期、1年生存率均優(yōu)于多西他賽組患者，且培美曲塞組患者中性粒細(xì)胞下降、粒細(xì)胞缺少性發(fā)熱、脫發(fā)等藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均低于多西他賽組患者。

本研究比較了培美曲塞聯(lián)合順鉑（觀(guān)察組）與吉西他濱聯(lián)合順鉑（對(duì)照組）治療NSCLC的臨床效果，結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者的ORR和DCR分別為40.00%和81.67%，與對(duì)照組的33.33%和76.67%比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示兩種治療方案對(duì)NSCLC的近期療效相當(dāng)，與Zhang等[10]報(bào)道的結(jié)論一致。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者的2年生存率為32.6%，明顯高于對(duì)照組的9.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；觀(guān)察組患者的2年生存率與既往文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相似[11]。在生活質(zhì)量方面，治療后觀(guān)察組患者的生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），提示觀(guān)察組患者具有良好的耐受性，治療后生活質(zhì)量顯著提高。在不良反應(yīng)方面，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究中未出現(xiàn)骨髓抑制等較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，提示兩種化療方案均安全可靠。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療NSCLC的臨床效果顯著，可延緩腫瘤進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。