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血清淀粉樣蛋白A (SAA)升高的大動脈炎(TA)患者免疫炎癥狀態(tài)

2018-12-13 07:30:04崔曉萌陳慧勇丁振奇紀宗斐楊程德鄒耀紅達展云萬偉國戴曉敏孔秀芳馬莉莉姜林娣
復旦學報(醫(yī)學版) 2018年6期
關鍵詞:時相補體細胞因子

崔曉萌 陳慧勇 丁振奇 紀宗斐 楊程德 鄒耀紅 達展云萬偉國 戴曉敏 閆 焱 孔秀芳 馬莉莉 姜林娣

(1復旦大學附屬中山醫(yī)院風濕免疫科 上海 200032; 2上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院風濕免疫科 上海 200001;3無錫市人民醫(yī)院風濕免疫科 無錫 214023; 4南通大學附屬醫(yī)院風濕免疫科 南通 226019;5復旦大學附屬華山醫(yī)院風濕科 上海 200040)

大動脈炎(Takayasu’s arteritis,TA)是一類罕見的以累及大血管為主的慢性血管炎性疾病,血管壁的慢性炎癥反應可導致血管狹窄、閉塞和動脈瘤形成[1]。評價疾病的嚴重程度和活動水平以及免疫狀態(tài)對于治療方案的選擇和患者預后至關重要的,但目前尚缺乏可靠的血清學評價指標。

急性時相蛋白可以反映機體炎癥狀態(tài),在感染、腫瘤及自身免疫性疾病發(fā)生時升高。血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A,SAA)作為重要的急性時相蛋白,能促進炎癥細胞因子和黏附因子的分泌,具有促進炎癥的作用[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)在活動性TA患者外周血中SAA水平顯著升高[3]。本研究對伴有外周血SAA水平升高的TA患者的臨床特征和免疫指標進行探討,初步分析SAA對TA的炎癥監(jiān)測價值并探討可能的發(fā)病機制。

資 料 和 方 法

研究對象收集2009年1月至2016年10月于復旦大學附屬中山醫(yī)院風濕免疫科就診的80例TA患者,所有患者均符合1990年美國風濕病學會的TA分類標準[4]。其中SAA升高的患者59例,SAA正常的患者21例。另收集11例非TA患者,包括白塞病1例,慢性主動脈周圍炎2例,肉芽腫性多血管炎3例,IgG4相關性疾病5例,分別符合2012年Chapel Hill會議的血管炎分類標準[5]和2012年IgG4相關性疾病日本分類標準[6]。

研究方法收集患者在我科首次就診時的一般情況(包括性別、年齡、病程)、實驗室檢查(包括血常規(guī)、血生化、免疫球蛋白、補體)、炎癥和免疫學指標[包括紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、IL-6、IL-8及TNF-α]、影像學資料及用藥情況,行Kerr評分[7]?;颊呤自\1年后隨訪時再次收集上述資料?;颊哐錝AA由我院檢驗科統(tǒng)一檢測,采用散射比濁法,根據(jù)試劑盒參考范圍,以6.4 mg/L為界,即SAA>6.4 mg/L為升高,SAA≤6.4 mg/L為正常。比較SAA升高患者與SAA正?;颊咧g上述指標的差異。

統(tǒng)計學處理采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析,若數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布且方差齊性則應用t檢驗,反之采用秩和檢驗(非正態(tài)分布)來比較兩組間差異,采用Spearman’s相關系數(shù)分析SAA水平與其他指標之間的相關性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一般資料80例TA患者平均年齡(35.72±15.20)歲,其中女性67例(83.75%),男性13例(16.25%),中位病程14(2~60)個月,中位Kerr評分2(2~3)分,中位SAA水平14.20(5.75~66.15) mg/L,平均血紅蛋白(116.86±16.37) g/L,中位白細胞數(shù)7.66 (6.04~12.24)×1012/L,平均血小板數(shù)(280.94±93.49)×109/L。按照1996年Numano分型[8],Ⅰ型(26.20%)和Ⅴ型(18.75%)最為常見,主要受累血管為頭臂干及其分支(51.25%)、左頸總動脈(40.00%)和左鎖骨下動脈(36.25%)?;颊咧?人(10%)在我院首次就診前已應用藥物治療,包括中等劑量糖皮質激素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、沙利度胺、嗎替麥考酚酯和TNF拮抗劑,其中7人SAA>6.4 mg/L,1人SAA<6.4 mg/L。依照SAA>6.4 mg/L和≤6.4 mg/L將TA患者分為SAA升高組和SAA正常組,兩組患者性別、年齡、病程均無顯著差異(表1)。SAA升高組血小板數(shù)顯著升高,且SAA水平與血小板數(shù)呈正相關(圖1A)。

表1 SAA升高組與正常組TA患者一般情況

SAA水平與疾病活動性和炎癥指標的相關性分析以Kerr評分≥2分定義為疾病活動[7],SAA升高組中疾病活動的患者比例顯著高于正常組,ESR和急性時相蛋白hs-CRP也均顯著高于正常組(表2)。SAA水平與Kerr評分、ESR及hs-CRP水平均呈正相關(圖1B、1C和1J)。

表2 SAA升高組與正常組TA患者疾病活動性和炎癥指標

NA:Not applicable.

SAA水平與免疫球蛋白、細胞因子的相關性分析SAA升高組血清球蛋白,補體C3、C4和IL-6水平均顯著高于正常組(表3)。SAA水平與球蛋白呈正相關,與白蛋白呈負相關;與補體C3、C4及CH50水平呈正相關;與細胞因子IL-6水平呈正相關(圖1D~I)。

表3 SAA升高組與正常組TA患者免疫指標和細胞因子水平Tab 3 Immune indexes and cytokines of TA patients with elevated SAA and normal SAA

圖1 與TA患者SAA水平具有相關性的指標Fig 1 Correlative markers with SAA level of TA patients

SAA水平在TA治療中的變化80例患者中10例(均為SAA升高組)在首次就診并治療后1年復查SAA,比較初診和治療后SAA及其他炎癥指標和Kerr評分的變化。治療1年后患者SAA水平有所下降,但仍高于正常值;Kerr評分明顯下降,5例Kerr評分<2,5例Kerr評分=2;ESR和hs-CRP明顯下降,部分患者降至正常水平(表4)。

SAA水平與非TA患者免疫炎癥狀態(tài)的關系11例非TA患者平均年齡(49.09±13.10)歲,其中女性4例(36.36%),男性7例(63.64%)。非TA患者中位SAA水平為16.50(5.10~26.00)mg/L,與TA患者相比差異無統(tǒng)計學意義(P=0.588),但較SAA正常組明顯升高(P=0.003)。進一步分析非TA患者SAA水平與免疫炎癥狀態(tài)各指標的相關性,SAA水平與ESR(γ=0.821,P=0.002)、hs-CRP(γ=0.766,P=0.027)及球蛋白水平(γ=0.757,P=0.011)呈正相關,但與血小板、補體和IL-6均未見顯著相關性。

表4 治療前后TA患者炎癥指標和疾病活動性變化Tab 4 Changes of inflammatory markers and disease activity in TA patients before and after treatment (n=10)

討 論

SAA是一類多基因編碼的蛋白家族,大部分由肝臟合成,由4種基因編碼,在人體中SAA1和SAA2編碼急性蛋白(A-SAA),SAA3為無功能序列,SAA4則編碼組成型蛋白(C-SAA)[9]。在炎癥反應急性期,SAA可在24 h內升高,維持2~3天后下降,7~10天后恢復正常水平,長期以來都被視為急性時相蛋白,但現(xiàn)有研究提示,在炎癥狀態(tài)下SAA可以成為載脂蛋白促進膽固醇循環(huán)利用,動員巨噬細胞、淋巴細胞、內皮細胞等多種細胞參與炎癥反應和組織修復[9],并可通過上調NF-κB、ERK1/2等的磷酸化,促進IL-6、IL-8、VCAM-1、ICAM-1、G-CSF、GM-CSF等多種細胞因子和黏附分子的表達和釋放[1,10]。目前在動脈粥樣硬化、2型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎及克羅恩病中均發(fā)現(xiàn)SAA升高,提示其可在慢性炎癥狀態(tài)下發(fā)揮作用[11-13]。

ESR和急性時相蛋白hs-CRP目前被廣泛用于評估TA患者的病情活動性,但準確度均不理想。研究顯示,依據(jù)ESR和hs-CRP評估為臨床緩解的TA患者在組織學上仍可見疾病活動。而同為肝臟合成的急性時相蛋白SAA對于TA患者病情的評估作用,目前尚缺乏深入研究。

少數(shù)研究發(fā)現(xiàn),活動期TA患者SAA水平顯著升高,活動期和慢性期的SAA水平均明顯高于健康對照[3]。本研究中TA患者SAA與ESR及CRP均呈顯著正相關,并且SAA升高組Kerr評分明顯高于對照組,SAA水平與Kerr評分呈正相關,這些結果均提示SAA也與TA病情活動密切關聯(lián),有可能成為評價疾病活動性的指標。

SAA不僅是反映炎癥狀態(tài)的一項指標,我們的研究發(fā)現(xiàn)SAA作為重要的炎癥介質還與TA發(fā)病過程中的諸多環(huán)節(jié)存在關聯(lián)。

已有研究發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6、TNF-α這3種細胞因子可以在體內協(xié)同作用,促進SAA生成,單一細胞因子刺激下SAA則生成較少[14]。而SAA亦可誘導單核巨噬細胞、中性粒細胞、滑膜細胞等分泌IL-1β、TNF-α、IL-23等多種細胞因子[15]。此外,SAA作用于血管內皮細胞和成纖維細胞上的TLR2受體可產(chǎn)生IL-6等細胞因子[1,16],因此SAA與IL-6之間存在互相促進的關系。既往我們研究發(fā)現(xiàn),活動期TA患者外周血IL-6水平顯著升高,且TA患者血管組織中也存在高表達的IL-6[17],因此我們推測這種SAA與IL-6等細胞因子互相促進形成的惡性循環(huán)可能在TA的病情進展中起著重要作用,一方面促使SAA持續(xù)升高,另一方面影響炎癥相關細胞因子不斷釋放。本研究中,SAA升高組TA患者IL-6水平顯著升高,且SAA與IL-6水平呈正相關,進一步證實了TA患者體內存在SAA與IL-6之間的相互影響。在既往病例報道中發(fā)現(xiàn),TA患者經(jīng)糖皮質激素治療后,ESR和CRP可恢復正常,但SAA仍持續(xù)升高,且PET-CT提示血管炎癥仍未緩解[18]。本研究中亦發(fā)現(xiàn),治療后SAA仍升高的患者,Kerr評分及ESR、CRP可表現(xiàn)為正常。此外,SAA與在炎癥反應中發(fā)揮重要作用的血小板也有關聯(lián)。而在非TA患者中未發(fā)現(xiàn)SAA與IL-6及血小板的相關性,這些均提示SAA較ESR和CRP在評估TA患者病情方面具有一定優(yōu)勢,可能是TA治療的新靶點。

既往研究發(fā)現(xiàn),TA患者活動期補體C3c、C4a表達較慢性期升高[19]。本研究中,SAA升高組患者補體C3、C4均顯著升高,且SAA水平與C3、C4及CH50均呈正相關,這與既往研究相一致,另一方面提示TA患者SAA與補體系統(tǒng)也存在相互影響。事實上,補體系統(tǒng)對于急性時相蛋白的影響已有報道,對hs-CRP和淀粉樣蛋白P的研究發(fā)現(xiàn),補體系統(tǒng)激活與細胞因子協(xié)同作用可以促進急性時相蛋白的生成[20]。

本研究還發(fā)現(xiàn),SAA升高的TA患者白蛋白降低,球蛋白顯著升高,且以IgG為主,提示慢性炎癥狀態(tài)抑制白蛋白合成,促進免疫系統(tǒng)的活化。我們之前的研究發(fā)現(xiàn)TA患者外周血中CD4+T細胞增多[17],還有研究提示TA受累血管存在于三級淋巴器官[21],提示B細胞也參與了TA的發(fā)病機制。本研究從臨床角度提示TA患者存在B細胞活化和免疫球蛋白的活化。

在TA患者的病情發(fā)展中,SAA與其他急性時相蛋白、炎性細胞因子、免疫反應等均相互影響,是調控炎癥反應的重要蛋白,且與病情活動密切相關,有望成為評估TA疾病活動性的有效血清學指標。此外,SAA與IL-6相互促進,且參與免疫反應,在TA中的價值尚需進一步探索。

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