丁曉霞，白兆琴，馮 晶，許 穎，范春玲，達(dá)朝亮，金育忠

(甘肅省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，甘肅 蘭州 730050)

近年來(lái)，惡性腫瘤的發(fā)病率逐年升高。放療、化療和手術(shù)治療是惡性腫瘤的3種主要治療手段?；熢谀[瘤的治療過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，占有很重要的地位。然而，抗腫瘤藥大多為細(xì)胞毒類(lèi)藥物，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不可避免地會(huì)對(duì)正常細(xì)胞、組織和器官產(chǎn)生影響或損傷。肝臟作為人體的重要器官，在腫瘤的化療過(guò)程中發(fā)揮著排毒、代謝作用。肝損傷是化療藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，化療藥所致的藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)給患者疾病的治療帶來(lái)不同程度的影響，因此，應(yīng)該重視腫瘤化療過(guò)程中的保肝治療。據(jù)統(tǒng)計(jì)，DILI已經(jīng)上升為全球肝病死亡原因的第5位[1-2]。DILI引起的急性肝衰竭患者中，抗腫瘤藥相關(guān)性肝損傷患者所占比例居第2位，為11.9%[3]。腫瘤的化療多采用聯(lián)合化療方案，而抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)彼此之間的相互作用也會(huì)增加肝毒性[4-5]。本研究采用回顧性分析方法，客觀分析了甘肅省腫瘤醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)納入臨床路徑病種行首次化療的肺癌患者病歷，初步探討不同化療方案所致DILI的特異性和規(guī)律性，為肺癌化療的順利進(jìn)行及化療后肝損傷的保肝治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

資料來(lái)源于2010年1月至2014年12月我院收治的453例行首次化療的肺癌患者病歷。患者年齡25～65歲，中位年齡42.5歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性肺癌，經(jīng)細(xì)胞學(xué)和(或)組織學(xué)病理明確診斷；早中期肺癌術(shù)后或晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；Karnofsky評(píng)分≥70分；化療前肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GTT)及總膽紅素(TBIl)]在正常值范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝臟轉(zhuǎn)移者；合并病毒性肝炎引起的肝功能異常者；肝功能失代償者；非肺原發(fā)灶的惡性腫瘤者；合并心、肝及腎等重要器官慢性基礎(chǔ)疾病和造血功能障礙者；嚴(yán)重過(guò)敏史者。其中，行EP方案化療者113例；行GP方案化療者189例；行DP方案化療者151例。

1.2 化療藥致DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組《藥物性肝損傷診治指南》[1]推薦的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)DILI的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。(1)0級(jí)(無(wú)肝損傷)：患者對(duì)暴露藥物可耐受，無(wú)肝毒性反應(yīng)。(2)1級(jí)(輕度肝損傷)：血清ALT和(或)ALP水平呈可恢復(fù)性升高，TBIl<2.5倍正常值上限(2.5 mg/dl或42.75 μmol/L)，且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)<1.5；多數(shù)患者可適應(yīng)；可有或無(wú)乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀。(3)2級(jí)(中度肝損傷)：血清ALT 和(或)ALP水平升高，TBIl≥2.5倍正常值上限，或雖無(wú)TBIl升高但I(xiàn)NR≥1.5；上述癥狀可有加重。(4)3級(jí)(重度肝損傷)：血清ALT和(或)ALP水平升高，TBIl≥5倍正常值上限(5 mg/dl或85.5 μmol/L)，伴或不伴INR≥1.5；患者癥狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長(zhǎng)。(5)4級(jí)(急性肝衰竭)：血清ALT和(或)ALP水平升高，TBIl≥10倍正常值上限(10 mg/dl或171 μmol/L)或每日升高≥1.0 mg/dl(17.1 μmol/L)，INR≥2.0或凝血酶原活動(dòng)度<40%；可同時(shí)出現(xiàn)腹水或肝性腦病，或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。(6)5級(jí)(致命)：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

1.3 DILI類(lèi)型判定

基于受損靶細(xì)胞的類(lèi)型，可將DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)關(guān)于DILI 3種類(lèi)型的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3倍正常值上限，且R≥5；膽汁淤積型：ALP≥2倍正常值上限，且R≤2；混合型：ALT≥3倍正常值上限，ALP≥2倍正常值上限，且2

1.4 肺癌化療方案：

為便于統(tǒng)計(jì)、比較，本研究所有納入的患者均是首次行6個(gè)周期化療的肺癌患者。(1)EP方案：依托泊苷75 mg/m2+順鉑75 mg/m2，21 d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。(2)GP方案：吉西他濱1 250 mg/m2+順鉑75 mg/m2，21 d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。(3)DP方案：多西他賽75 mg/m2+順鉑75 mg/m2，21 d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。

1.5 資料收集

查閱病案，收集病例信息，包括年齡、臨床診斷、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、相關(guān)既往史(肝炎病史、飲酒史等)、肝功能檢查結(jié)果(ALT、ALP和TBIl)、各種肝炎病毒血清標(biāo)志物、化療方案和藥物組成及保肝治療轉(zhuǎn)歸情況。肝損傷發(fā)生率=該化療方案致肝損傷的病例數(shù)/同期使用該化療方案的病例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三種常見(jiàn)肺癌化療方案致DILI發(fā)生情況

我院EP、GP和DP三種常見(jiàn)肺癌化療方案的DILI發(fā)生率分別為6.2%(7/113)、15.9%(30/189)和7.3%(11/151)其中GP方案的DILI發(fā)生率明顯高于EP、DP方案，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，EP與DP方案DILI發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；三種方案致DILI的嚴(yán)重程度主要集中在1、2級(jí)，但GP方案還導(dǎo)致了3級(jí)DILI，見(jiàn)表1。

表1 三種常見(jiàn)肺癌化療方案致DILI發(fā)生情況Tab 1 Liver injury induced by the three lung cancer chemotherapy regimens

2.2 三種常見(jiàn)肺癌化療方案致DILI類(lèi)型

EP方案所致DILI多為混合型，GP方案多為肝細(xì)胞損傷型，DP方案多為膽汁淤積型，見(jiàn)表2。

2.3 三種常見(jiàn)肺癌化療方案致DILI的保肝治療及愈后情況

三種化療方案所致DILI均能很好治愈或好轉(zhuǎn)，所用保肝藥療程、治愈率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

3 討論

研究結(jié)果表明，全球藥物發(fā)生的不同程度的不良反應(yīng)中，藥物引起的肝功能異常的發(fā)生率高達(dá)22.8%[6]；其中，DILI的發(fā)病率為1.4%～8.1%，抗腫瘤藥是引起DILI的最常見(jiàn)藥物之一[7-8]。我國(guó)DILI的致病原因中，抗腫瘤藥居第5位[9-10]。DILI是一類(lèi)異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)形式多樣，輕者無(wú)任何臨床癥狀，僅表現(xiàn)為血清生化指標(biāo)異常，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝衰竭，甚至死亡[11-12]。因此，對(duì)于可能發(fā)生DILI的藥物的預(yù)判和針對(duì)性治療極為重要。

表2 三種常見(jiàn)肺癌化療方案致DILI類(lèi)型[例(%)]Tab 2 Types of liver injury induced by the three lung cancer chemotherapy regimens[cases(%)]

表3 三種常見(jiàn)肺癌化療方案致DILI的保肝治療及愈后情況Tab 3 Liver protection and healing of liver injury induced by the three lung cancer chemotherapy regimens

肺癌患者病死率極高，其中非小細(xì)胞肺癌是最常見(jiàn)的類(lèi)型。隨著抗腫瘤藥的不斷研發(fā)和應(yīng)用于臨床，肺癌患者的生活質(zhì)量有了明顯提高，預(yù)后也有了明顯改善。但隨著抗腫瘤藥的不斷應(yīng)用，患者長(zhǎng)期接受多種藥物治療的概率增加，隨著病情的發(fā)展，患者身體機(jī)能會(huì)發(fā)生不同程度的改變，發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)也不斷增加[13]。

本研究通過(guò)收集經(jīng)抗腫瘤藥治療后出現(xiàn)DILI的肺癌患者的臨床資料，探討不同肺癌化療方案致DILI的特點(diǎn)。由于肺癌的化療為聯(lián)合化療方案，單獨(dú)分析某個(gè)抗腫瘤藥往往不能全面體現(xiàn)聯(lián)合化療所致DILI的特點(diǎn)和規(guī)律，因此，對(duì)整體化療方案的研究更有利于臨床對(duì)于DILI的早期評(píng)估與預(yù)判，以及對(duì)后續(xù)保肝治療提供參考。本研究結(jié)果表明，我院EP、GP和DP三種常見(jiàn)肺癌化療方案的DILI發(fā)生率分別為6.2%(7/113)、15.9%(30/189)和7.3%(11/151)，其中GP方案的DILI發(fā)生率明顯高于EP、DP方案，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，GP與DP方案DILI發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；三種化療方案所致的DILI均能很好的治愈或轉(zhuǎn)歸，其嚴(yán)重程度主要集中于1、2級(jí)，但GP方案還發(fā)生了3級(jí)DILI。三種方案中均包含順鉑，其在不同患者中的有效性和肝毒性相差很大，這主要與藥動(dòng)學(xué)和藥理學(xué)機(jī)制有關(guān)，并且高劑量順鉑與肝毒性之間有相關(guān)性[14]。本研究結(jié)果表明，相比于其他兩種方案，GP方案有較高的DILI發(fā)生率，且嚴(yán)重程度較高。因此，在使用GP方案進(jìn)行化療時(shí)，應(yīng)更加重視患者肝功能的變化，密切監(jiān)測(cè)患者的肝功能。本研究結(jié)果顯示，三種肺癌常用化療方案致DILI后的保肝藥使用療程、治愈率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與Jeong等的研究結(jié)果相似[15]。三種化療方案所致的DILI均能很好的治愈或好轉(zhuǎn)。

保肝藥的種類(lèi)多，作用機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，各類(lèi)保肝藥的治療機(jī)制存在很大差異。(1)解毒類(lèi)保肝藥：臨床廣泛應(yīng)用的藥物有還原型谷胱甘肽、硫普羅寧等，參與體內(nèi)糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝，有解毒、保護(hù)肝細(xì)胞和減輕肝細(xì)胞損傷等功效。(2)抗炎類(lèi)保肝藥：甘草酸制劑可在保護(hù)肝細(xì)胞膜、改善膽紅素代謝和抑制肝臟纖維化等方面發(fā)揮作用，是目前應(yīng)用最多的保肝藥。(3)肝細(xì)胞修復(fù)類(lèi)保肝藥：多烯磷脂酰膽堿可提供肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)原料卵磷脂，促進(jìn)肝細(xì)胞膜修復(fù)。在保肝治療過(guò)程中，如果藥物應(yīng)用不當(dāng)，不僅起不到保肝作用，還有可能進(jìn)一步加大肝臟代謝負(fù)擔(dān)，增加肝損傷的發(fā)生概率，影響化療藥的劑量以及化療藥的用藥連續(xù)性，影響疾病治療進(jìn)程，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，對(duì)醫(yī)療資源造成極大的浪費(fèi)，而且進(jìn)一步對(duì)患者的身體健康造成二次傷害。

目前，抗腫瘤藥相關(guān)性DILI并未引起臨床足夠的重視，DILI的診斷和治療存在盲目治療現(xiàn)象，臨床醫(yī)師往往忽略其病因分析及對(duì)因治療，對(duì)不同化療方案所致的DILI缺乏準(zhǔn)確分析和相應(yīng)判定，難以明確界定DILI的類(lèi)型，造成在保肝藥的選擇上缺乏一定的針對(duì)性。保肝藥種類(lèi)較多、作用機(jī)制復(fù)雜，在保肝藥的治療選擇中仍然存在一定的盲目性。因此，本研究可能有助于臨床醫(yī)師對(duì)涉及上述三種常見(jiàn)肺癌化療方案患者可能發(fā)生的DILI類(lèi)型進(jìn)行判定，包括DILI的發(fā)生率和特點(diǎn)等，還可提供針對(duì)性的保肝治療方案。不足之處在于本研究是回顧性分析，所分析的樣本量較小。希望有更多大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)支持本研究的結(jié)論，包括不同化療方案發(fā)生DILI的規(guī)律性以及針對(duì)性的保肝藥治療療效評(píng)價(jià)，以期為臨床保肝治療提供精準(zhǔn)的治療數(shù)據(jù)參考，減少化療所致DILI的發(fā)生，促進(jìn)臨床合理用藥。