繩建敏，肖瑞森，駱元正，路晶

（1.天津市公安醫(yī)院，天津市300042；2.天津市安康醫(yī)院，天津市300240）

2016中國毒品形勢報告指出，2016年以海洛因為主的阿片類毒品濫用人數增勢放緩，以冰毒、氯胺酮為主的合成毒品濫用人數增加迅速[1]，主要是在娛樂場所濫用。自1970年以來，氯胺酮作為娛樂品風靡全球[2]。氯胺酮依賴者急性戒斷期所產生的戒斷癥狀如心率加快、血壓升高、喉痙攣、支氣管痙攣呼吸困難、哮喘、肌強直、極度煩躁等，這些癥狀與臨床急性心衰的臨床表現（呼吸困難、極度煩躁、大汗淋漓、脈搏細而快）極為相似，為了避免吸毒人員戒斷癥狀期誘發(fā)急性心衰，我們選取在急性心衰（AHF）危險分層、預后評估、療效監(jiān)測中具有重要價值的血清NT-proBNP[3]作為生化檢測指標。通過血清中的NT-proBNP變化，探討體內毒品代謝及戒斷癥狀期的一系列臨床表現與NT-proBNP的關系。

1 對象與方法

1.1 對象

入組對象來源：2014年1月至2017年11月天津市強制隔離戒毒所收押的吸食氯胺酮依賴患者645例。

入組標準：有明確的單一氯胺酮濫用史，以及尿檢（金標法定性實驗）氯胺酮陽性結果，其他毒品尿檢陰性。

排除標準：①非氯胺酮吸食者，及合并使用其他毒品者。②有心血管疾病、心功能不全，嚴重高血壓，肺炎性疾病、肺栓塞。③服用腎上腺素、糖皮質激素、甲狀腺素藥物。④女性月經期。

645例吸食氯胺酮依賴患者最終入組人數432例，年齡30歲～50歲，平均（41±4.5）歲，男262例、女170例；吸毒時間大于1年93例，吸毒時間小于1年339例；日均吸食氯胺酮量0.1g。

1.2 診斷標準及方法

戒斷癥狀期：指戒斷癥狀出現到戒斷癥狀達到高峰，一般為中斷吸食毒品8～72小時這一時間段。由于吸毒成癮人員毒品攝入停止，體內毒品達不到大腦要求的水平而出現的心率加快、血壓升高、喉痙攣、支氣管痙攣呼吸困難、哮喘、肌強直、極度煩躁等癥狀。戒斷癥狀判定：參考藥物依賴診斷量表（SCID-DD）進行判定。

戒斷癥狀消失期：吸毒成癮者中斷吸食毒品72小時后，戒斷癥狀完全消失期。

判斷心衰的生化診斷指標： 2014 版《中國心衰診治指南》（簡稱指南） 指出，血清中的NT-proBNP 急性心力衰竭（Acute Heart Failure, AHF）作為診斷和鑒別診斷（Ⅰ，A）的敏感指標。50 歲以下成人血漿NT-proBNP 濃度＞ 450pg/ml、腎功能不全時＞1200pg/ml 作為確認AHF 的截斷值。

腎功能不全生化診斷指標：血清內生肌酐清除率（CCr），成人正常值80～120ml/min。

肥胖判定：國際通用的BMI值-體重（kg）/身高（m）的平方，18.5～23.9為正常，大于28為肥胖。

戒斷癥狀期靜脈血液采集：根據參考藥物依賴診斷量表（SCID-DD）進行戒斷癥狀判定，血液采集時間為戒斷癥狀出現的高峰期，平均時間為抓獲后的第48小時。

戒斷癥狀消失期靜脈血液采集：戒斷癥狀完全消失，平均時間為抓獲后的第80小時。

NT-proBNP檢測：采取靜脈采血3ml，采用Mini-Vidas-Blue全自動熒光免疫分析儀及其配套原裝試劑進行血清NT-proBNP定量檢測,嚴格按照儀器操作規(guī)程進行質控和操作。

血清內生肌酐清除率（CCr）檢測：東芝1200FR全自動生化分析儀，及其原裝配套試劑進行定量檢測。

心率、血壓監(jiān)測：maibobo脈搏波臺式血壓計RBP-9000

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進行處理，計數資料采用秩和檢驗（Mann-Whitney法）χ2檢驗，計量資料組間比較采用t′檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 氯胺酮依賴者戒斷期及戒斷消失期異常NT-proBNP比較

對432例氯胺酮成癮者在戒斷期及戒斷癥狀消失后進行血清NT-proBNP定量檢測，根據NT-proBNP診斷心衰的標準，結果顯示NT-proBNP≥450ng/L戒斷期檢出率為15.74% ，戒斷癥狀消失后檢出率為2.55%。兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（t′=11.23,P＜0.001）,詳見表1。NT-proBNP＜450ng/L戒斷期檢出率為84.26%，戒斷癥狀消失后檢出率為97.45%。兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（t′=5.273,P＜0.001）,詳見表 2。

表1 戒斷期及戒斷消失期血清NT-proBNP≥450ng/L兩者比較

表2 戒斷期及戒斷消失期血清NT-proBNP＜450ng/L兩者比較

2.2 不同吸食時間人群戒斷癥狀出現與消失期血清NT-proBNP檢測值總體變化

對432例氯胺酮成癮者吸食時間不同人群，在戒斷期及戒斷癥狀消失后進行血清NT-proBNP定量檢測后對總體變化進行評價，結果顯示戒斷癥狀期吸食氯胺酮時間大于1年的93人血清中NT-proBNP中位數為425.00ng/L，小于1年339人血清中NT-proBNP中位數為45.00ng/L。戒斷癥狀消失期期吸食氯胺酮時間大于1年的93人血清中NT-proBNP中位數為242.00ng/L，小于1年339人血清中NT-proBNP中位數為24.00ng/L。對吸食氯胺酮不同時間段戒斷癥狀出現與消失期血漿NT-proBNP檢測值采用秩和檢驗（Mann-Whitney法）比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.13,P＜0.01）。詳見表3。

2.4 戒斷癥狀期依賴著的性別、年齡、肥胖、腎功能對血清NT-proBNP影響評價

對432例氯胺酮成癮者戒斷癥狀期性別、年齡、肥胖、腎功能對血清NT-proBNP影響進行分析。結果顯示性別、年齡對血清中的NT-proBNP無影響（P＞0.05）；肥胖對血清中的NT-proBNP影響顯著，差異有統(tǒng)計學意義（χ2 =22.554,P＜0.001）；腎功能異常對血清中的NT-proBNP影響顯著，差異有統(tǒng)計學意義（χ2 =127.8,P＜0.001），詳見表4。

表3 不同吸食時間人群戒斷癥狀出現與消失期血清NT-proBNP檢測值總體變化

表4 戒斷癥狀期依賴著的性別、年齡、肥胖、腎功能對血清NT-proBNP影響

2.3 可能影響血清NT-proBNP升高的戒斷癥狀出現概率的評價

由于體內毒品水平降低導致血清NT-proBNP水平改變，同時戒斷癥狀（如心率加快、血壓升高、喉痙攣、支氣管痙攣呼吸困難、哮喘、肌強直、極度煩躁等）相伴出現，這些癥狀變化又影響血清NT-proBNP水平。為此我們對432例氯胺酮成癮者戒斷癥狀期及戒斷癥狀消失期的癥狀表現出現概率進行分析。結果顯示心率加快、極度煩躁在兩個時期無明顯改變，無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩個時期血壓改變明顯，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.317,P＜0.05）；喉痙攣改變明顯，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=22.218, P＜0.001）；支氣管痙攣呼吸困難改變明顯，差異有統(tǒng)計學意義（χ2 =21.984,P＜0.001）；哮喘改變明顯，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=38.275,P＜0.001）；肌強直改變明顯，差異有統(tǒng)計學意義（χ2 =18.862,P＜0.001）。詳見表5。

表5 可能影響血清NT-proBNP升高的戒斷癥狀出現概率的比較

3 討論

目前，我國強制戒毒體制仍然依靠執(zhí)法機關強制力進行戒毒，“強制性”和“封閉性”是強制隔離戒毒最為典型的特征。由于強制隔離戒毒機構場所警察隊伍對醫(yī)療知識認知度的缺乏，使他們對于急性戒斷期依賴者所表現出的戒斷綜合癥狀和對人體的危害沒有充分認識，導致一些危險狀況的發(fā)生[4]。氯胺酮基本作用是拮抗N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)受體，依賴者突然停藥后，引起細胞外多巴胺（DA）濃度改變，使交感神經系統(tǒng)亢奮，心肌細胞的BNP基因被激活，首先生成含134個氨基酸的前BNP原，該蛋白質的信號肽被切除后成為含有108個氨基酸的前體肽proBNP；前體肽在內切酶作用下很快分解為含有32個氨基酸的BNP和含有76個氨基酸的NT-proBNP，這是導致血清NT-proBNP升高的主要因素[5]。本研究發(fā)現戒斷癥狀期的人員出現血清NT-proBNP異常的比例遠遠高于戒斷癥狀消失期人員，氯胺酮成癮者在戒斷期血清NT-proBNP顯著增高，達到急性心衰指標的人數比例為68/432。吸食時間不同的人群其機體對毒品的耐受性不同，戒斷期所檢出的血清NT-proBNP不同，吸毒時間大于1年的患者血清NT-proBNP顯著增高。

2014版《中國心衰診治指南》（簡稱指南）指出，血清中的NT-proBNP 作為AHF 診斷和鑒別診斷（Ⅰ，A）的指標之一，同時測定值受到多重因素的影響如年齡段、性別、肥胖、腎功能不全等。指南建議根據年齡和腎功能不全進行分層，將50 歲以下成人血漿NT-proBNP 濃度＞450pg/ml、腎功能不全時＞1200pg/ml 作為確認AHF 的截斷值。國外研究資料顯示，年齡每增加10歲，NT-proBNP升高30%，女性NT-proBNP 數值高于同年齡組男性；腎功能不全者NT-proBNP 數值偏高、肥胖人群的NT-proBNP水平低于非肥胖人群，身體質量指數（BMI）和NT-proBNP濃度呈負相關[6-9]。本研究顯示吸毒依賴者的年齡、性別對血清中的NT-proBNP無影響，這與國外的研究報道存在差異，原因有可能是本研究樣本統(tǒng)計量小造成的。腎功能不全者NT-proBNP 數值偏高、肥胖人群NT-proBNP 數值偏低，與國外研究結果一致。因為BNP的清除主要通過與鈉尿肽清除受體結合而降解，另外中性內肽酶也可打開BNP的環(huán)狀結構而使其降解，只有少量的BNP是通過腎臟清除。但NT-proBNP沒有外周清除受體，其清除途徑主要是通過高血流器官的被動處理，包括腎小球濾過。腎功能不全者腎小球濾過率下降使血漿NT-pro-BNP水平升高。Takase等研究表明隨著腎功能減退NT-proBNP升高，估計腎小球濾過率（eGFR）與NT-proBNP負相關[10]。除了腎清除NT-proBNP減少之外，隨著腎功能的逐步下降，腎臟調節(jié)水鈉排泄能力下降，導致細胞外液量增加使循環(huán)容量處于超負荷狀態(tài)，導致患者血壓、心臟結構等發(fā)生相應的改變從而導致NT-proBNP濃度升高[11，12]。

由于體內毒品水平降低導致血清NT-proBNP水平改變，同時戒斷癥狀（如心率加快、血壓升高、喉痙攣、支氣管痙攣呼吸困難、哮喘、肌強直、極度煩躁等）相伴出現，這些癥狀變化又影響血清NT-proBNP水平。吸食氯胺酮人員終止吸毒8～72小時內表現出血壓升高、喉痙攣、支氣管痙攣呼吸困難、哮喘、肌強直的癥狀，有可能導致左心室收縮加強，心室容量負荷增加，心肌細胞伸展，刺激NT-proBNP代償性增加[13，14]，上述癥狀可能是血清NT-proBNP升高的誘因。本研究證實，血清NT-proBNP與戒斷癥狀期血壓升高、喉痙攣、支氣管痙攣呼吸困難、哮喘、肌強直表現相關聯，出現概率顯越高，血清中的NT-proBNP相應增高概率越大。

本研究還發(fā)現，氯胺酮成癮者，在戒斷癥狀消失期血清NT-proBNP仍然有11/432的異常，原因可能是氯胺酮吸食方式為鼻吸或溶于飲料后飲用，具有一定的精神依賴性，氯胺酮成癮后，在毒品作用下，吸食者會瘋狂搖頭，可能會造成心肌細胞的不可逆損傷從而導致血清NT-proBNP升高，從而進一步證實氯胺酮是導致血清NT-proBNP升高的內在原因。

4 建議

目前，強制戒毒是我國收治吸毒人員的重要手段，為了保證吸毒人員脫毒過程中的生命安全，戒毒機構在工作人員，在患者的急性戒斷期間，要特別留心戒斷病人的心率加快、血壓升高、喉痙攣、支氣管痙攣呼吸困難、哮喘、肌強直、極度煩躁等戒斷癥狀的出現并做好相應的搶救準備。

5 研究的局限性

本研究發(fā)現戒斷癥狀期的人員出現血清NT-proBNP異常的比例遠遠高于戒斷癥狀消失期人員。但是由于戒斷癥狀出現是一個連續(xù)過程，癥狀表現的強弱存在個個體差異，導致靜脈采集血液的時間點不能一致，可能會影響血清中NT-proBNP的測定。同時吸毒時間、吸毒量是通過問詢吸毒者的方式獲得，可信度存在質疑，這些情況可能影響血清中NT-proBNP的測定及評價。