任汝靜 杜成成 李曉強(qiáng) 洪坤 尹婷 沈建英 譚余慶

摘要：中醫(yī)證候模型是研究疾病發(fā)生發(fā)展及中醫(yī)藥作用機(jī)制的有效工具，促進(jìn)了中醫(yī)病因病機(jī)、辨證論治的深入研究，證候模型的研發(fā)和使用是中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。本文總結(jié)了現(xiàn)有幾類證候模型的復(fù)制方法及其優(yōu)缺點，并闡述目前證候模型研究和使用的必要性和意義。

關(guān)鍵詞：證候模型；復(fù)制方法；中醫(yī)藥現(xiàn)代化

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.12.003

中圖分類號：R2-05 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）12-0008-03

Abstract： TCM syndrome model is an effective tool for the research of occurrence and development of disease and the mechanism of TCM， which promotes the further study of TCM etiology and pathogenesis and syndrome differentiation and treatment. Developing and using syndrome model is an indispensable link in the development of TCM modernization. This article summarized replication methods of several kinds of existing syndrome models and their advantages and disadvantages， and discussed the necessity and significance of current study and use of syndrome model.

Keywords： syndrome model； replication methods； TCM modernization

1 中醫(yī)證候模型復(fù)制方法

1.1 病理模型

病理模型即是根據(jù)某一疾病的特定病理表現(xiàn)，運(yùn)用相關(guān)實驗技術(shù)對動物進(jìn)行造模，使動物表現(xiàn)出該特定的病理改變，如通過大腦中動脈線栓法復(fù)制大鼠大腦中動脈栓塞模型[1]、通過灌胃CCl4復(fù)制大鼠肝損傷模型[2]等。根據(jù)病理表現(xiàn)復(fù)制動物模型能獲得明確特異的病理改變，以提供確切的指標(biāo)變化支撐該模型是否建立成功。并且可根據(jù)病理實驗技術(shù)得到的結(jié)果，說明實驗干預(yù)手段是否對該類疾病具有明顯改善作用。但該類模型存在一些缺陷。首先，造模所用的某些使動物發(fā)生器質(zhì)性病變的藥物多為毒性藥品，在產(chǎn)生造模所需靶器官病變的同時可能引起動物其他生理指標(biāo)的變化，對實驗結(jié)果產(chǎn)生影響；其次，這種模型復(fù)制方法無法與中醫(yī)臨床病因相聯(lián)系，忽略了環(huán)境與疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，完全脫離中醫(yī)基礎(chǔ)理論，在評價動物成模時無法運(yùn)用中醫(yī)理論對其進(jìn)行證候的定性，且中藥對證型的作用也非單一性的。因此，此類模型不適合作為中醫(yī)藥研究的首選對象[3]。

1.2 病因模型

此類模型旨在按照中醫(yī)理論所提出的病因?qū)W說，人為制造特定的致病環(huán)境，使動物在該環(huán)境中出現(xiàn)相應(yīng)的疾病，復(fù)制與臨床上某類證型表現(xiàn)一致的模型。病因模型制作的思路是臨床證候-病因-造模方法-動物證候。病因模型按造模方法又可分為單因素造模和復(fù)合因素造模。單因素造模是指選取單一致病因素進(jìn)行干預(yù)復(fù)制動物模型，如通過腹腔注射內(nèi)毒素建立大鼠熱毒血瘀證模型[4]；采用睡眠剝奪法復(fù)制大鼠心氣虛模型，大鼠的心率和血壓發(fā)生明顯變化，符合臨床心氣虛證表現(xiàn)[5]。復(fù)合因素造模則參照2種或以上的致病因素，采用相應(yīng)不同干預(yù)手段復(fù)制模型，如采用高脂高糖飼料飼養(yǎng)并實行睡眠剝奪的方法成功復(fù)制了大鼠氣虛血瘀模型，大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)發(fā)生明顯變化[6]。此類模型復(fù)制的特點是尋找臨床致病因素并人為對動物進(jìn)行干預(yù)，保證動物疾病的發(fā)生發(fā)展過程與人最大程度接近，使動物的表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)一致。據(jù)此，科研人員可進(jìn)行中醫(yī)相關(guān)的病因病機(jī)研究。但這類模型仍與臨床存在一定的差異：①臨床病因雖易模擬，但該類因素的強(qiáng)度、先后順序、動物暴露在該因素下的時間等難以控制，復(fù)制出的模型穩(wěn)定性不一，重現(xiàn)性較差，推廣有障礙[7-8]；②同一致病因素對不同人群可能造成的疾病證型和程度存在差異，如同時暴露于高濕環(huán)境中，北方人可能發(fā)生濕疹，而南方人則不受其影響。因此，根據(jù)病因進(jìn)行動物模型復(fù)制也會與臨床存在一定差異，但病因模型是以中醫(yī)理論基礎(chǔ)為指導(dǎo)，符合中醫(yī)病因?qū)W說，較病理模型更接近臨床實際，對中醫(yī)藥研究會起到一定的促進(jìn)作用。

1.3 病證結(jié)合模型

病證結(jié)合模型是近年來興起的造模方法，既參照中醫(yī)基礎(chǔ)理論與臨床辨證，又借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的評價手段，建立的模型更能準(zhǔn)確反映臨床實際情況，便于評價治療措施對疾病的改善作用。該類模型按照中醫(yī)理論復(fù)制后，采用現(xiàn)代分析檢測技術(shù)，明確疾病所引起的微觀改變，使評價指標(biāo)可以量化，便于制定統(tǒng)一的規(guī)范指導(dǎo)實驗。另外，這類建模方法使中醫(yī)臨床與基礎(chǔ)研究緊密結(jié)合起來，使現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病理、藥理等研究為中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究提供更明確的依據(jù)。如有研究模擬臨床上出現(xiàn)的因乙醇刺激、飲食不當(dāng)、免疫損傷引起的（急性肝損傷）肝郁脾虛證，用酒精灌胃、高脂飼料飼養(yǎng)和注射豬血清3個因素，成功復(fù)制了大鼠肝郁脾虛證模型并制定了中醫(yī)證候積分評價量表[9]。

2 中醫(yī)證候模型發(fā)展的意義

與中醫(yī)證候模型的選用存在直接關(guān)系的是中藥安全性評價，使有毒中藥更好服務(wù)于臨床。在中醫(yī)藥走向世界過程中，最棘手的問題是對中醫(yī)理論的理解不足，導(dǎo)致不加辨證地使用中藥，以致出現(xiàn)不良反應(yīng)。其實，有毒中藥只要使用合理，完全可以為患者服務(wù)?！额惤?jīng)》對中藥毒的含義有如下概括：“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，因氣味之有偏也……所以去人之邪氣?！爆F(xiàn)代藥理研究表明，某些中藥毒性成分是其發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。如砒霜在治療白血病方面發(fā)揮的巨大作用，砒霜與維甲酸聯(lián)用使急性早幼粒細(xì)胞白血病的治愈率達(dá)到95%[10]。《內(nèi)經(jīng)》“有故無殞”思想為毒性研究提供了思路。《素問·五常政大論篇》有“大毒治病，十去其六，常毒治病，十去其七”?？梢?，古人治病就已經(jīng)使用大毒之品，只要控制用藥劑量和用藥周期，就能使毒性中藥發(fā)揮治療作用。《素問·六元正紀(jì)大論篇》有“婦人重身，毒之何如……有故無殞，亦無殞也”，張景岳注曰：“重身，孕婦也，毒之，謂峻利藥也，故如下文大積大聚之故，有是故而用是藥，所謂有則病受之，故孕婦可以無殞，而胎氣亦無殞也，殞，傷也?！币虼耍u價中藥的毒性不能單純采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的毒理學(xué)方法，而應(yīng)選用證候模型。在疾病狀態(tài)的機(jī)體內(nèi)，藥物作用對象是疾病，發(fā)揮的是治療作用。當(dāng)作用于正常機(jī)體時，中藥毒性則更多是表現(xiàn)為不良反應(yīng)。所以，應(yīng)注重藥物與機(jī)體的相互關(guān)系。

中醫(yī)證候模型為這類瓶頸問題提供了很好的研究方式。使用動物模型進(jìn)行中藥安全性評價，更符合中醫(yī)臨床使用毒性中藥的真實情況。如藥典規(guī)定附子用量上限是15 g，而臨床可用到超過該用量的幾倍。按照現(xiàn)代毒理學(xué)研究，安全性評價只能選用正常動物進(jìn)行，這就使稍有毒性的中藥被淘汰，嚴(yán)重阻礙了中藥新藥的研發(fā)，并在一定程度上限制了中藥的使用劑量。因此，采用中醫(yī)證候模型可更效地為中藥使用方法提供指導(dǎo)方案。

3 小結(jié)

中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展必須建立符合中醫(yī)特色的一整套研究體系。中醫(yī)證候模型的發(fā)展為中醫(yī)藥現(xiàn)代研究提供了一個良好手段，但尚有不足之處，主要體現(xiàn)在以下幾方面：①中醫(yī)證候模型的復(fù)制尚無完善的共性規(guī)范[11]，某些實驗研究仍照搬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方法進(jìn)行造模，使動物只能在有限的干預(yù)下產(chǎn)生某幾種特定的癥狀，并不符合中醫(yī)證的表現(xiàn)，很難完全代表臨床真實病情，大大縮小了藥物的治療范圍。②中醫(yī)證候模型復(fù)制成功與否缺乏公認(rèn)的有效評價方法，中醫(yī)辨證包括望、聞、問、切，對患者的個體差異、生活習(xí)慣、情志等方面全面把握，靈活性強(qiáng)，但模型動物表現(xiàn)則較少，結(jié)論難免有所偏頗，且大部分尚停留在研究者小范圍的領(lǐng)域中，不同研究者可能持有不同的意見。③中醫(yī)證候模型的復(fù)制重現(xiàn)性和穩(wěn)定性較差，相同造模方法在不同實驗室可能產(chǎn)生不同結(jié)果，干預(yù)手段的強(qiáng)度、時長往往因?qū)嶒炇叶?，?dǎo)致評價建模方法和成模鑒定因人而異，認(rèn)識難以統(tǒng)一，研究結(jié)論難以推廣。因此，中醫(yī)證候模型的建立應(yīng)從純化動物、優(yōu)化干預(yù)手段、制定切實可行的評價體系等方面進(jìn)行深入研究。總之，證候模型經(jīng)過幾十年的發(fā)展已取得可喜的成果，并向規(guī)范化方向發(fā)展，在中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中發(fā)揮越來越大的作用，成為中醫(yī)藥研究不可缺少的一個重要環(huán)節(jié)。

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