陳國有 劉志寶 胡海濤 孫學(xué)志 廉明明 劉金成

摘要：特異性皮炎是兒童比較常見的慢性炎癥性皮膚疾病。本文通過對(duì)近年的診斷和治療及標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行分析，對(duì)相關(guān)的診斷和治療的新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以期待為疾病的治療及藥物開發(fā)提出參考性建議。

關(guān)鍵詞：特異性皮炎 兒童 診斷 標(biāo)志物

特異性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是一種慢性皮膚病。具有復(fù)發(fā)性，炎癥性的特點(diǎn)，主要影響兒童。然而，AD可以持續(xù)到成年期或在成人直接啟動(dòng)[1]。一直以來，特異性皮炎是現(xiàn)代皮膚病學(xué)中最具挑戰(zhàn)性的難題之一?，F(xiàn)在，AD已被認(rèn)為是一種嚴(yán)重影響公眾健康的疾病。

一、診斷及分類

（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)

特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)有國際Williams標(biāo)準(zhǔn)[2]及在1980 年Hanifin和Rajka提出的標(biāo)準(zhǔn)。

（二）分類

血清 IgE 水平高低與病癥嚴(yán)重程度密切相關(guān)[3]。根據(jù)臨床實(shí)際特應(yīng)性皮炎分成內(nèi)源性和外源性兩個(gè)亞型。內(nèi)源性特應(yīng)性皮炎（intrinsic type of atopic der-matitis）患者沒有呼吸道癥狀，血清總IgE水平和特應(yīng)性IgE的水平?jīng)]有顯著升高，也沒有過敏反應(yīng)的相關(guān)證據(jù)，又稱非IgE相關(guān)型特應(yīng)性皮炎。外源性特應(yīng)性皮炎（extrin-sic type of atopic dermatitis）卻可以測(cè)出許多特異性IgE，血清總IgE水平也顯著升高，稱IgE 相關(guān)型特應(yīng)性皮炎。

二、發(fā)病機(jī)制

（一）血清及組織免疫學(xué)

免疫學(xué)的異常在患者的外周血中被發(fā)現(xiàn)，例如：“活性失衡的TH細(xì)胞，增高的磷酸二酯酶（PDE），升高的 IgE、異常升高的總體T細(xì)胞，增多的嗜酸粒細(xì)胞（EOS）等”[4]，這些都加劇炎癥因子的產(chǎn)生。ScarponiC研究發(fā)現(xiàn)：“Th2型和Th1型細(xì)胞因子與AD的發(fā)生有密切關(guān)系”[5]，炎癥皮膚中這些細(xì)胞因子在不同時(shí)期的表達(dá)水平是顯著不同的，具體而言：“AD急性期是以Th2型明顯增強(qiáng)，慢性期則是以Th1型反應(yīng)為主；在鼠表皮致敏AD模型中證實(shí)，搔抓會(huì)誘導(dǎo)Th1型向Th2型轉(zhuǎn)化”[6]。“PDE促進(jìn)cAMP代謝，使得體內(nèi)PGE2增多，PGE2會(huì)顯著抑制Th1細(xì)胞反應(yīng)，增強(qiáng)Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4等細(xì)胞因子， Thl/Th2平衡最終失調(diào)，誘發(fā)產(chǎn)生AD”[7]，這可能是AD患者血中和皮膚組織中PDE活力較高的原因。

在AD患者炎癥細(xì)胞的浸潤中，lgE受體的影響是多方面的。在病理的初級(jí)階段，“像朗格漢斯細(xì)胞（LCs）、巨噬細(xì)胞等的抗原遞呈細(xì)胞會(huì)捕獲變應(yīng)原將其遞呈給TH2細(xì)胞，TH2細(xì)胞再誘導(dǎo)lgE的產(chǎn)生，經(jīng)過酶作用后產(chǎn)生IL-2， 激活T細(xì)胞，產(chǎn)生快速的直接的排斥反應(yīng)，現(xiàn)象是患者會(huì)呈現(xiàn)瘙癢與紅斑的特征，整個(gè)過程大約在發(fā)病15～60分鐘內(nèi)發(fā)生”[4]。3、4小時(shí)以后，一系列IgE依賴的遲發(fā)反應(yīng)（LPR） 會(huì)發(fā)生，原因是腫瘤壞死因子和IL-12的不斷釋放。高表達(dá)的IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF也會(huì)發(fā)生?！坝蒷gE依賴的LPR所介導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)是屬于Th2型。當(dāng)變應(yīng)原與肥大細(xì)胞攜帶的特異性lgE作用后，5-TH、組胺和白三烯會(huì)被釋放，患者會(huì)出項(xiàng)急性瘙癢、紅斑及丘疹的現(xiàn)象”[7]。

葡萄球菌在大多數(shù)AD患者皮損中會(huì)被檢測(cè)到，是通過“釋放超抗原滲入炎癥皮膚中并刺激真皮中的郎格漢斯細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、TNF-α、IL-12， T細(xì)胞被誘導(dǎo)活化增殖，誘導(dǎo)嗜堿粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺，加重瘙癢等癥狀”[4]。此外，被葡萄球菌釋放的腸毒素B，還可誘導(dǎo)紅斑和硬化。通過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血清中由EOS脫顆粒產(chǎn)生的堿性蛋白明顯增高，也說明了EOS參與了AD的發(fā)病過程。

（二）變應(yīng)原的發(fā)現(xiàn)

研究表明，食物過敏是AD發(fā)病的重要原因。雞蛋、花生、大豆、牛奶和小麥等等都是食物變應(yīng)原，其中雞蛋和牛奶最為常見，也是嬰幼兒最早接觸的食物。部分南方地區(qū)蝦蟹、貝類也是較常見的變應(yīng)原。嬰幼兒時(shí)胃腸道功能發(fā)育沒有完善，過敏的機(jī)會(huì)也較大。年齡增長后，對(duì)吸入物的過敏逐漸增加。春秋季節(jié)的花草樹木的花粉也是比較常見的變應(yīng)原。南方，像廣州地區(qū)的粉塵螨、屋塵螨是常見的變應(yīng)原[8]。如果有的居民喜歡養(yǎng)寵物的話，兒童有機(jī)會(huì)會(huì)與喜歡的寵物如貓、狗接觸，摟抱，這些寵物身上的東西也成為某些患者可能的變應(yīng)原。

（三）新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)

有研究報(bào)道微小RNA（miRNA） 前體區(qū)域基因單核苷酸多態(tài)性（SNP） 與兒童特異性皮炎易感性的關(guān)系， 得出hsa-mir-146a rs2910164 CC基因型可能增加兒童AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[9]。我們的研究也發(fā)現(xiàn)白三烯B4、前列腺素、結(jié)合膽汁酸等的差異代謝產(chǎn)物與炎癥反應(yīng)和膽汁酸代謝有關(guān)，而且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)特異性皮炎IgE高的患者肉堿、游離脂肪酸、乳酸等升高，表現(xiàn)為能量代謝紊亂；而在IgE正常的患者中發(fā)現(xiàn)氨基酸代謝異常和細(xì)胞色素P450環(huán)氧酶代謝物水平升高[10]。

三、治療

我們根據(jù)引起特異性皮炎原因不同對(duì)癥治療，“對(duì)于嬰兒期的AD患兒，尋找食物的變應(yīng)原，避免接觸，進(jìn)行飲食指導(dǎo)；對(duì)于3歲以上的 AD 患兒，多注意環(huán)境衛(wèi)生，盡量避免接觸吸入性的變應(yīng)原，必要時(shí)進(jìn)行脫敏治療”[8]。一般常規(guī)治療方法，酮替芬片 0.5 mg/次，2次/d，凡士林乳膏外用； 他克莫司軟膏 0.03%，2次/d 治療； 根據(jù)病情調(diào)整治療周期[11]。經(jīng)10篇文獻(xiàn)，4251例患者M(jìn)eta分析結(jié)果顯示，吡美莫司乳膏治療兒童特異性皮炎具有良好療效及安全性[12]。在30例濕熱蘊(yùn)結(jié)型兒童期特異性皮炎的治療過程中，發(fā)現(xiàn)清熱利濕宣肺湯具有較好的臨床療效，方藥組成見文獻(xiàn)報(bào)道[13]。

從應(yīng)用保濕劑，局部免疫調(diào)節(jié)劑，局部麻醉劑，離子通道抑制劑到全身免疫調(diào)節(jié)劑，以及能夠減少神經(jīng)超敏的口服藥物都進(jìn)行嘗試治療[14]。ASC-外泌體被報(bào)道是一種可治療AD的前景性的無細(xì)胞的治療方式[15]。

四、結(jié)語

鑒于兒童特應(yīng)性皮炎的病因多方面的，最近研究也闡明多個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。我們還將審查現(xiàn)有的治療方案以及參照最新研究結(jié)果調(diào)整思路，完善方案。特應(yīng)性皮炎的復(fù)雜炎癥分子觸發(fā)互動(dòng)的揭示為進(jìn)一步了解兒童AD的發(fā)病機(jī)制和尋找潛在的生物標(biāo)志物提供了新的視角，為兒童AD的個(gè)性化治療提供了新的參考。

參考文獻(xiàn)：

[1]薛慧，李軍娜，張煥珍，等.398例特應(yīng)性皮炎患兒血清IgE檢測(cè)結(jié)果分析[J].中國藥物與臨床，2016，（09）：1315-1317.

[2]蔣瀟瀟.外用他克莫司治療特異性皮炎[J].廣州醫(yī)藥，2008，（06）：6-9.

[3]尚金星，張玉平，孟昭影，等.特應(yīng)性皮炎的病因與發(fā)病學(xué)[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2008，（11）：119-121.

[4]陳謹(jǐn)萍，李軍，金盛華，等.兒童特應(yīng)性皮炎204例血清變應(yīng)原檢測(cè)結(jié)果分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2010，（02）：117-118.

[5]蘇潔慧，李群山，劉麗芬，等.微小RNA前體區(qū)域基因多態(tài)與兒童特異性皮炎易感性的關(guān)聯(lián)研究[J].湖北科技學(xué)院學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，（02）：96-99.

[6]鄭義輝，陳廣源，歐陽小容.兒童特應(yīng)性皮炎發(fā)病危險(xiǎn)因素分析及早期健康教育干預(yù)研究[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，（21）：3165-3166.

[7]馮尚克.吡美莫司乳膏治療兒童特異性皮炎療效和安全性的Meta分析[J].廣西醫(yī)學(xué)，2016，（05）：674-677.

[8]歐陽政潔，李博，羅龍輝，等.清熱利濕宣肺湯治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型兒童期特異性皮炎30例總結(jié)[J].湖南中醫(yī)雜志，2017，（03）：16-18.

（基金項(xiàng)目：黑龍江省教育廳項(xiàng)目：《基于代謝組學(xué)方法尋找特異性皮炎患者血清中的標(biāo)物》，基金號(hào)：12541542。作者單位：[1]陳國有、廉明明、劉金成，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)大慶校區(qū)；[2]劉志寶，大慶油田總醫(yī)院；[3]胡海濤、孫學(xué)志，大慶市食品藥品監(jiān)督管理局。）