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(1.鹽城市第一人民醫(yī)院 南通大學(xué)第四附屬醫(yī)院藥學(xué)部,江蘇 鹽城224000； 2.鹽城市第二人民醫(yī)院 鹽城市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)

非小細(xì)胞肺癌是臨床上引起死亡的最常見的惡性腫瘤，且隨著環(huán)境條件的惡化，其發(fā)病率和死亡率有逐年升高的趨勢[1-2]。非小細(xì)胞肺癌患者的早期癥狀不顯著，但中晚期患者臨床治療效果不佳，患者的預(yù)后較差[3-4]。因此，分析藥物對中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效具有重要的價值。人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(PTEN)具有磷酸酯酶的活性，具有拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶活性的作用，而磷酸化形式的蛋白是細(xì)胞內(nèi)的主要功能蛋白，是調(diào)控腫瘤細(xì)胞快速增殖的蛋白質(zhì)；Survivin為特異表達(dá)于腫瘤組織和胚胎組織中的腫瘤抑制性蛋白，其表達(dá)與p53和bcl2等細(xì)胞凋亡調(diào)控蛋白有相關(guān)性，PTEN及Survivin是臨床上與惡性腫瘤的病理及生理過程密切相關(guān)的生物大分子，且其水平也與腫瘤的惡性程度有一定的相關(guān)性[5-7]?；|(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑共同參與并調(diào)控了細(xì)胞外基質(zhì)的降解與重構(gòu)過程，而腫瘤的快速增殖中伴隨有細(xì)胞位置的轉(zhuǎn)移并形成新的病灶，而在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與新病灶形成的過程中細(xì)胞基質(zhì)的降解和重構(gòu)是必須的，即基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑是腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及凋亡的重要參與者[8]。本文分析多西他賽聯(lián)合順鉑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的效果及對PTEN和Survivin水平的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象分析本院2015年6月～2017年6月期間診治的中晚期非小細(xì)胞肺癌[9]患者臨床資料。200例研究對象中男108例，女92例，年齡38～65歲，平均54.5±10.5歲，其中III期非小細(xì)胞肺癌患者120例，IV期非小細(xì)胞肺癌患者80例。200例患者中接受順鉑治療患者100例(男54例，女46例，年齡38～66歲，平均54.7±10.9歲，其中III期非小細(xì)胞肺癌患者60例，IV期非小細(xì)胞肺癌患者40例)，接受多西他賽聯(lián)合順鉑治療的患者100例(男54例，女46例，年齡38～64歲，平均54.4±10.6歲，其中III期非小細(xì)胞肺癌患者60例，IV期非小細(xì)胞肺癌患者40例)。兩組對象在一般資料方面比較差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。本文所有研究對象均知情同意并符合醫(yī)院倫理委員會要求。

1.2治療方法對照組研究對象采用順鉑治療：靜脈滴注60 mg/m2。觀察組研究對象進(jìn)行多西他賽聯(lián)合順鉑治療：多西他賽35 mg/m2，靜脈滴注，第1天、第8天，順鉑靜脈滴注60 mg/m2。治療21天為一個周期。

1.3觀察指標(biāo)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)[10]分析兩組研究對象治療前后的臨床效果：臨床療效分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展。完全緩解：所有目標(biāo)病灶消失，原病理性淋巴結(jié)短徑<10 mm；部分緩解：目標(biāo)病灶的長徑總和縮小30%及以上；穩(wěn)定：變化介入部分緩解與進(jìn)展之間；進(jìn)展：所有病灶長徑總和增加超過20%。有效率=完全緩解+部分緩解。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法分析兩組研究對象治療前后血清中PTEN、Survivin、MMP2和MMP9水平變化。PTEN、Survivin檢測試劑盒購自Abcam公司；MMP2和MMP9檢測試劑盒購自Santa Cruz公司。所有檢測操作均按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件完成，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1多西他賽聯(lián)合順鉑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌效果觀察組總有效率為80.0%，明顯高于對照組64.0%(P<0.05)，見表1。

表1多西他賽聯(lián)合順鉑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的效果分析(例，%)

組別n完全緩解部分緩解穩(wěn)定進(jìn)展總有效率對照組1003(3.0)61(61.0)18(18.0)18(18.0)64(64.0)觀察組1009(9.0)71(71.0)13(13.0)7(7.0)80(80.0)χ26.398P<0.05

2.2多西他賽聯(lián)合順鉑治療后患者的PTEN和Survivin水平變化治療后兩組研究對象血清中PTEN水平明顯升高(P<0.05),而Survivin水平明顯降低(P<0.05)，且觀察組變化更顯著(P<0.05)，見表2。

表2 多西他賽聯(lián)合順鉑治療后患者的PTEN和 Survivin水平變化

與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.3多西他賽聯(lián)合順鉑治療后患者的基質(zhì)金屬蛋白酶水平變化治療后兩組患者血清中基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2和MMP9水平明顯降低，且觀察組變化更顯著(P<0.05)，見表3。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是臨床上最常見的惡性腫瘤，也是臨床上導(dǎo)致死亡的最常見腫瘤之一。目前臨床上尚無特效的治療非小細(xì)胞肺癌的手段，患者的預(yù)后通常較差。本文在分析多西他賽聯(lián)合順鉑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的效果及對PTEN和Survivin水平影響的研究中發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率為80.0%，明顯高于對照組64.0%；治療后兩組對象血清中PTEN水平明顯升高而Survivin、MMP2和MMP9水平明顯降低，且觀察組變化更顯著，表明多西他賽聯(lián)合順鉑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌有顯著的效果，且對血清中PTEN和Survivin及基質(zhì)金屬蛋白酶水平有明顯的調(diào)控作用。

表3 多西他賽聯(lián)合順鉑治療后患者基質(zhì) 金屬蛋白酶水平變化分析

與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

PTEN是細(xì)胞內(nèi)參與腫瘤細(xì)胞病理和生理過程的重要分子，且與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖及凋亡過程密切相關(guān)[11-12]。以往的研究發(fā)現(xiàn)miRNA-21可以增強上皮性卵巢癌對順鉑的化學(xué)耐藥性，而此過程與其負(fù)調(diào)控PTEN蛋白的表達(dá)密切相關(guān)[13]。在分析異甘草素抑制乳腺癌腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的研究中發(fā)現(xiàn)異甘草素可以通過調(diào)控miR374-PTEN-AKT軸發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞的作用[14]。本文兩組對象經(jīng)治療后血清中PTEN水平明顯升高，且觀察組變化更顯著，表明多西他賽聯(lián)合順鉑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌有顯著的效果，且與調(diào)控血清中PTEN水平有關(guān)。Survivin蛋白的表達(dá)水平也參與了惡性腫瘤的病理及生理學(xué)過程，且其可能是藥物干預(yù)惡性腫瘤的靶點[15-16]。Yang等[17]發(fā)現(xiàn)miR542能夠?qū)θ私Y(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和侵襲發(fā)揮明顯的抑制作用，而此過程與其通過調(diào)控PI3K/AKT/survivin信號通路的異常有關(guān)。本文兩組對象治療后血清中Survivin水平明顯降低，且觀察組變化更顯著，表明多西他賽聯(lián)合順鉑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌有顯著的效果，且與調(diào)控血清中Survivin水平有關(guān)，與以往的報道一致?；|(zhì)金屬蛋白酶是細(xì)胞外基質(zhì)降解的主要調(diào)控分子，其與惡性腫瘤細(xì)胞的生理及病理過程有關(guān)[18-19]。Survivin為細(xì)胞內(nèi)凋亡抑制蛋白的重要成員，參與了細(xì)胞的有絲分裂、血管生成和腫瘤的耐藥性，而基質(zhì)金屬蛋白酶家族是血管生成過程中基質(zhì)降解與重構(gòu)的關(guān)鍵酶。細(xì)胞內(nèi)的血管生成及凋亡等過程均依賴于磷酸化的蛋白發(fā)揮作用，而PTEN是具有磷酸酯酶活性的拮抗酪氨酸激酶的磷酸化酶的重要蛋白，是可能從整體上對上述過程發(fā)揮調(diào)控作用的生物大分子。因此，本文分析了藥物治療過程中上述四種蛋白的參與作用。本文非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)治療后兩組患者血清中Survivin、MMP2和MMP9水平明顯降低，且觀察組變化更顯著，表明多西他賽聯(lián)合順鉑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌有顯著的效果，且對血清中基質(zhì)金屬蛋白酶水平有明顯的調(diào)控作用，與以往的研究結(jié)論一致[20-21]。另外，本文也提示多西他賽聯(lián)合順鉑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌可能是通過調(diào)控血管生成過程中基質(zhì)的降解和重構(gòu)的相關(guān)的磷酸化蛋白實現(xiàn)的。

因此，多西他賽聯(lián)合順鉑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌有效，可能與降低血清PTEN和Survivin及MMP2和MMP9蛋白水平有關(guān)。