張韶湘，鄒昱蕾，余曉玲，李紹興

(云南省昆明市中醫(yī)醫(yī)院制劑室 650011)

近年來，信息熵理論在藥劑學(xué)中的應(yīng)用以提取工藝居多，成型工藝中對其則鮮有報道[1-6]。三生調(diào)脂舒丸是本院的水泛丸制劑，長期應(yīng)用于臨床療效顯著。但在實(shí)際泛制過程中，缺乏客觀的工藝參數(shù)，主觀隨意性較大，不利于該制劑的質(zhì)量控制。因此，本文以干燥時間、膠液濃度、滾丸時間和干燥溫度為因素，設(shè)計(jì)L9(34)正交試驗(yàn)，運(yùn)用信息熵理論確定多因素權(quán)重系數(shù)，對《中國藥典》(2015版四部)中規(guī)定的丸劑質(zhì)量評價指標(biāo)：水分、溶散時限和丸重(以變異系數(shù)計(jì))進(jìn)行客觀賦權(quán)，優(yōu)選出三生調(diào)脂舒丸最佳制丸工藝。所得參數(shù)準(zhǔn)確可靠、合理可行，適用于三生調(diào)脂舒丸的制丸。

1 材料與方法

1.1材料 FN202-OA型電熱干燥箱(長沙儀器儀表廠)，JL-180型電子分析天平(Chyo Balance Corp.JAPAN)，BJ-Ⅱ崩解時限儀(天津市光學(xué)儀器廠)；FZG-15真空干燥箱(昆明漢光機(jī)械設(shè)備有限公司)；BYJ-400荸薺式包衣機(jī)(天水華圓制藥設(shè)備科技有限責(zé)任公司)；三生調(diào)脂舒丸浸膏粉(由昆明市中醫(yī)藥制劑中心提供)；阿拉伯膠(西安天正藥用輔料有限公司)。

1.2方法

1.2.1正交試驗(yàn) 以干燥時間、膠液濃度、滾丸時間和干燥溫度為考察因素，各因素的水平設(shè)計(jì)見表1。

1.2.2檢測指標(biāo)及方法[7]按《中國藥典》(2015版)方法測定各供試樣品的水分、溶散時限及丸重變異系數(shù)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用熵理論對樣品的水分、溶散時限及丸重變異系數(shù)進(jìn)行矩陣處理，以確定各因素的客觀權(quán)重系數(shù)[8-10]，并以該系數(shù)計(jì)算樣品的綜合評分。通過對綜合評分的方差分析[11](F檢驗(yàn))，分析制丸過程中的顯著影響因素，最終優(yōu)選出適宜的制丸工藝。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 因素水平表

2 結(jié) 果

2.1水分、溶散時限和丸重變異系數(shù)測定結(jié)果 按照《中國藥典》(2015版)附錄方法測定樣品水分和溶散時限；丸重變異系數(shù)(CV)=( 丸重標(biāo)準(zhǔn)偏差 SD / 丸重平均值Mean )× 100%，各項(xiàng)結(jié)果見表2。

表2 水分、溶散時限和丸重變異系數(shù)測定結(jié)果

2.2基于信息熵的數(shù)據(jù)處理

2.2.1建立原始評價矩陣(X) 以“水分、溶散時限、丸重變異系數(shù)”的測定結(jié)果為元素，建立原始評價矩陣(X)見圖1。

2.2.2“概率”矩陣 計(jì)算Pij，將原始評價矩陣轉(zhuǎn)為“概率”矩陣，見圖2。

圖1 水分、溶散時限及丸重變異系數(shù)的原始評價矩陣

圖2 “概率”矩陣

2.2.3各項(xiàng)指標(biāo)的信息熵值及權(quán)重系數(shù)表 由“概率”矩陣計(jì)算各項(xiàng)指標(biāo)的信息熵值(Hi)及權(quán)重系數(shù)(Wi)，見表3。

2.3綜合評價 《中國藥典》(2015版)中對水泛丸水分限度的規(guī)定為小于或等于9.0%，正交試驗(yàn)中樣品2的水分10.15%，超過限度標(biāo)準(zhǔn)，在計(jì)算綜合評分時該樣品的水分項(xiàng)評分應(yīng)以0分計(jì)。因此，對樣品的各項(xiàng)測定數(shù)值進(jìn)行加權(quán)處理，得綜合評分(Mi)，Mi=0.652 9Xi/Xmax+0.119 6Yi/Ymax+0.227 4Zmax/Zi。其中：Xi為樣品的水分值，Xmax為水分最大值；Yi為樣品溶散時限，Ymax為溶散時限最大值；Zi為樣品丸重變異系數(shù)值，Zmax為丸重變異系數(shù)最大值。

表3 各項(xiàng)指標(biāo)的信息熵值及權(quán)重系數(shù)表

2.4正交試驗(yàn)數(shù)據(jù)方差分析 以Mi作為各受試樣品的考察指標(biāo)進(jìn)行方差分析，確定最優(yōu)實(shí)驗(yàn)方案，結(jié)果見表4、5。

表4 正交試驗(yàn)表及結(jié)果

-表示無數(shù)據(jù)

表5 方差分析

f=2,F0.05(2,2)=19.00.F0.01(2,2)=99.00

在所選因素水平范圍內(nèi)，極差(R)值的比較結(jié)果顯示：影響三生調(diào)脂舒丸泛制工藝的因素由大到小依次是膠液濃度、滾丸時間、干燥溫度大于干燥時間；均值(K)的比較結(jié)果顯示：該水泛丸的最佳制丸工藝為A1B3C3D1，即：膠液濃度4.5 mg/mL，滾丸2.0 h后于70 ℃干燥4.0 h。其中膠液濃度、滾丸時間和干燥溫度是制備過程中的顯著影響因素(P<0.05)。

2.5工藝驗(yàn)證試驗(yàn) 根據(jù)正交試驗(yàn)結(jié)果優(yōu)選的工藝條件進(jìn)行3批驗(yàn)證試驗(yàn)，各考察指標(biāo)及綜合評分結(jié)果見表6。

表6 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

M=0.652 9X+0.119 6Y+0.227 4Z

3 討 論

本院的三生調(diào)脂舒丸是中藥水泛丸劑型，是以水為賦形劑，加半浸膏粉泛制而成。丸粒在泛制成型的過程中，粉粒相互堆集，形成許多不規(guī)則的毛細(xì)管和空隙結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)既是丸粒干燥時水分自內(nèi)向外的通道，又是溶散時水分由外向內(nèi)滲透后與丸粒中淀粉、纖維素等成分結(jié)合產(chǎn)生吸濕膨脹促使丸粒疏松、破裂的重要構(gòu)造。因此，高濃度(4.5 mg/mL)膠液(本試驗(yàn)中為阿拉伯膠)對丸粒質(zhì)量的影響優(yōu)于低濃度(3.0 mg/mL)膠液，很可能是因?yàn)?低濃度時發(fā)揮膠液的黏合劑作用，粉粒緊密堆集，水通道變??；而高濃度時發(fā)揮膠液的成膜劑作用[12]，在丸粒外形成水化膜，既保留了適當(dāng)?shù)乃钟执龠M(jìn)了溶散。而干燥溫度過高(>80℃)時丸粒表面水分會迅速蒸發(fā)，形成一層致密的硬殼，使內(nèi)部水分不易透出而干燥不完全[13]。同時，這層致密的硬殼不利于水的滲入，甚至使溶散時限不合格。且三生調(diào)脂舒丸處方主要之一的薏苡仁富含淀粉，高溫下淀粉發(fā)生糊化，使粉粒黏性增加，粒間緊實(shí)度增加，不利于水分的出入而影響丸劑質(zhì)量。

結(jié)合三生調(diào)脂舒丸的泛制成型工藝，各關(guān)鍵控制點(diǎn)對其質(zhì)量的影響主要體現(xiàn)在水分、丸重差異和溶散時限上。因此，參照《中國藥典》(2015版)水丸項(xiàng)下的通則要求，選擇上述3項(xiàng)內(nèi)容作為考察指標(biāo)。應(yīng)用信息熵對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，通過計(jì)算權(quán)重系數(shù)對各因素客觀賦權(quán)，清晰地反映了考察指標(biāo)(水分、丸重差異和溶散時限)在不同實(shí)驗(yàn)條件下的客觀變化，在一定程度上減少了主觀因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾，提高了本研究的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性。3批三生調(diào)脂舒丸的驗(yàn)證結(jié)果表明正交試驗(yàn)得出的參數(shù)適宜于實(shí)際配制，且穩(wěn)定可行。因此，該優(yōu)選工藝適用于三生調(diào)脂舒丸的制丸。