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關(guān)于金屬抗癌藥物設(shè)計(jì)的新策略與趨勢(shì)研究

2018-11-28 11:26曹力源于曉瑾
特別健康·下半月 2018年9期
關(guān)鍵詞:新策略趨勢(shì)設(shè)計(jì)

曹力源 于曉瑾

【摘 要】相較于其他藥物,金屬藥物具有其獨(dú)特地、無與比擬地性質(zhì),其中,以順鉑作為代表性藥物的抗癌藥在臨床化療治療中起到了積極作用。但由于此類鉑類藥物的不良反應(yīng)較為嚴(yán)重,使得藥物使用的范圍以及實(shí)際效果受到了極大地限制。因此,研究新型的金屬抗癌藥物,對(duì)于補(bǔ)充、改良現(xiàn)有鉑類藥物、提升化療治療療效尤為關(guān)鍵。

【關(guān)鍵詞】金屬抗癌藥物;設(shè)計(jì);新策略;趨勢(shì)

【中圖分類號(hào)】R914.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851(2018)09--01

前言

癌癥屬于臨床嚴(yán)重的惡性腫瘤,極易威脅到人類的生命以及健康。WHO調(diào)查發(fā)現(xiàn),2008年全球范圍內(nèi)罹患癌癥的患者高達(dá)1200萬人次,至2010年,癌癥的病死率超過了心臟病的病死率。當(dāng)前,臨床治療癌癥的藥物多達(dá)幾十種,但受癌癥發(fā)病機(jī)制因素的影響,使得癌癥的治愈率較低,治療藥物罕見。因此,研究抗癌藥物及相關(guān)作用機(jī)制具有較高的臨床意義。鉑類藥物,尤其是第一代鉑類抗癌藥——順鉑,是當(dāng)前臨床最常用的抗癌藥物,其對(duì)頭頸癌、生殖系統(tǒng)癌癥的治療療效確切;繼順鉑藥物之后第二代的鉑類抗癌藥——卡鉑于1989年上市,此種藥物的抗瘤譜和順鉑的比較接近,且不良反應(yīng)輕;2002年,第三代的鉑類藥物——奧沙利鉑被運(yùn)用到結(jié)腸癌的治療中,隨后柰達(dá)鉑、樂鉑等新型的鉑類藥物相繼用于臨床治療中。但在此類金屬抗癌藥物發(fā)展進(jìn)程中,也遇到了難題,比如肝毒性、神經(jīng)毒性等,嚴(yán)重制約了藥物使用的療效[1]。

1 改變和DNA作用的典型模式

鉑類抗癌藥物和DNA作用的模式主要是生成共價(jià)性1,2-或1,3-鏈內(nèi)交聯(lián)的加合物;但由于多核鉑、反式鉑、單功能鉑類等的配合物結(jié)構(gòu)與順鉑類的化合物不盡相同,因此,通常不和DNA形成類似鏈內(nèi)的交聯(lián),反而形成了長(zhǎng)程鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)或者是單功能的加合物[2]。結(jié)合模式改變一般是轉(zhuǎn)變鉑類藥的抗瘤譜性質(zhì),進(jìn)而降低或克服順鉑類藥物所引發(fā)的抗藥性。近幾年來,有學(xué)者設(shè)計(jì)合成了單功能的鉑類配合物6-11,其抗腫瘤的活性與順鉑相當(dāng),且不會(huì)和DNA結(jié)合出鏈內(nèi)交聯(lián)的加合物。雖然化合物6無法水解,也不會(huì)和谷胱甘肽發(fā)生作用;但能夠發(fā)揮較強(qiáng)的抗腫瘤活性。在設(shè)計(jì)此類配合物時(shí),都引入了位阻相對(duì)較大地平面基團(tuán),其目的在于降低分子水解性以及含硫生物分子反應(yīng)性、降低藥物在機(jī)內(nèi)內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的幾率。

金屬配合物不僅要和DNA堿基進(jìn)行直接配位與結(jié)合,而且還可能與小溝、嵌入等結(jié)合;而這些結(jié)合模式,在其本質(zhì)上通常具備非共價(jià)性。有學(xué)者在雙鏈B-DNA十二聚體與配合物16形成的晶體中發(fā)現(xiàn)了全新的非連續(xù)性DNA結(jié)合模式,其主要是通過骨架功能基之間的互相作用完成[3]。

2 藥物靶向性的改善

經(jīng)典的化學(xué)療法中,鉑類藥物能夠直接以原形和DNA發(fā)生作用,進(jìn)而對(duì)DNA造成損害,最終間接引發(fā)細(xì)胞的衰亡。但由于活性原藥或“裸藥”的靶向性較差,極易與生物分子發(fā)生反應(yīng),最終降低其生物的利用率,甚至還會(huì)誘發(fā)一系列的毒副反應(yīng)[4]。臨床上,多通過將鉑類藥轉(zhuǎn)變?yōu)榕c疾病相符的前藥形式,或加載至具有某種腫瘤靶向性的載體分子之上,最終實(shí)現(xiàn)藥物的定向釋放或靶向輸送。近幾年來,臨床上通過利用去鐵鐵蛋白的空腔結(jié)構(gòu),將順鉑、奧沙利鉑、卡鉑等抗癌藥物用蛋白空籠進(jìn)行成功包裹,進(jìn)而讓鉑類藥物具有潛在靶向性。

3 金屬藥物藥用的潛力開發(fā)

3.1 不同金屬配合物抗腫瘤的特性 除了鉑類的配合物,一些非鉑類的金屬配合物抗腫瘤活性也比較好;且一些性質(zhì)還是鉑類化合物無法擁有的。比如,釕(Ⅲ)配合物23(NAMI-A)體外不具備細(xì)胞毒活性,但能夠有效抑制機(jī)體內(nèi)的癌轉(zhuǎn)移;另外,配合物24也同樣具備相似的特征,均能夠?qū)Y(jié)腸癌及轉(zhuǎn)移具有活性。但23、24的作用模式并不相同,且屬于非經(jīng)典靶標(biāo)以及特異性作用。而因轉(zhuǎn)移性的癌癥治療難度較大,同時(shí)也是導(dǎo)致患者死亡的最主要因素;因此,釕(Ⅲ)配合物所具有的獨(dú)特性廣受關(guān)注,且已將選擇性治療實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移作為金屬抗癌藥物新治療的目標(biāo)[5]。鎵(Ⅲ)鹽,如硝酸鎵的抗腫瘤活性也較好,但其水解性較差,腸吸收較慢;而適宜的螯合劑,能夠有效穩(wěn)定鎵(Ⅲ),并提升過膜的能力。此外,與鉑(Ⅱ)配合物同構(gòu)等電子的金(Ⅲ)配合物,也是當(dāng)前臨床研究的方向;總而言之,臨床在非鉑類的金屬抗癌藥物研究上的進(jìn)展較大,不僅能夠彌補(bǔ)鉑類藥物存在的缺陷,而且還為新型抗癌藥物的研究開辟了新的途徑[6]。

3.2 有機(jī)金屬化合物抗癌的活性 有機(jī)金屬化合物是當(dāng)前新興的一個(gè)研究方向,一個(gè)新興的有機(jī)金屬前藥原型體系“hydroxyferrocifen”主要由它莫西芬、二茂鐵嫁接而得,其對(duì)ER(-)、ER(+)人乳腺癌細(xì)胞均具有活性;二茂鐵基核苷類似物同樣展示出其誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的活性。此外,有機(jī)錫(IV)、有機(jī)鈦(IV)等都有望成為新興的有機(jī)金屬抗癌化合物[7]。

結(jié)束語:癌癥化療治療中鉑類抗癌藥物的療效十分確切,但其臨床表現(xiàn)和預(yù)期效果仍存在一定差距;而非鉑類的金屬抗癌藥物雖未投入到臨床應(yīng)用中,但其潛力仍不可限量。近年來,隨著臨床研究的深入,一些金屬抗癌藥物得以設(shè)計(jì)與開發(fā),但其能否獲得臨床預(yù)期應(yīng)用效果仍依賴于適宜的靶標(biāo);總之,金屬抗癌藥物的蓬勃發(fā)展,不僅給人們帶來了希望,而且還能夠促使人們堅(jiān)持不懈的努力。

參考文獻(xiàn)

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朱際宇,林詩韻,劉煒彤等.藥物無機(jī)化學(xué)中的金屬抗癌藥物[J].化工設(shè)計(jì)通訊,2016,42(5):196-196.

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吳月紅.金屬配合物抗癌活性的研究進(jìn)展[J].化學(xué)試劑,2017,39(11):1179-1187,1232.

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