王 欣，鴻嘎魯，趙 豐

甲狀腺癌是臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，發(fā)病人群以40歲左右的青壯年及女性多見，發(fā)病率高達(dá)26%，且大多數(shù)甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌(DTC)[1]。手術(shù)是DTC的常用治療方式，文獻(xiàn)報道，術(shù)后促甲狀腺激素(TSH)水平?jīng)Q定了DTC是否復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此，控制其術(shù)后體內(nèi)TSH水平至關(guān)重要[2]。流行病學(xué)研究顯示，甲狀腺癌的發(fā)病率占惡性腫瘤的1.3%，尤其存在于年人群中，且與青壯年甲狀腺癌相比，分化程度更低，惡性程度更高；常因腫瘤轉(zhuǎn)移及并發(fā)其他器官疾病，影響預(yù)后[3]。老年DTC患者易因其他臟器功能下降和腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率很高，故手術(shù)后加以綜合性規(guī)范方式治療該病極其重要。研究發(fā)現(xiàn)，由于DTC受激素影響程度深，且TSH能加快癌變組織擴張導(dǎo)致DTC病情加重[4]，因此控制好TSH水平能抑制癌變組織生長，提高患者預(yù)后。目前常用的人工合成甲狀腺素有左旋甲狀腺素，其功能與人體甲狀腺激素類似[5]。本研究采用左旋甲狀腺素片治療老年DTC，并觀察了其對T淋巴細(xì)胞亞群水平及p27蛋白表達(dá)影響，旨在為臨床提供用藥指導(dǎo)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年病科2016年7月—2017年8月收治的老年DTC 122例。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①均符合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)關(guān)于DTC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②均符合DTC全或次全切除術(shù)指征；③年齡60～78歲；④均自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前曾接受放化療；②1個月內(nèi)口服或注射過免疫抑制劑治療者；③合并嚴(yán)重的心腦肝腎肺等器官疾??；④合并其他類型惡性腫瘤、血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病。按照用藥方法分為對照組和觀察組，每組61例。2組性別、年齡、體重、美國癌癥聯(lián)合會/國際抗癌聯(lián)盟(AJCC/UICC)分期及病理類型等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意。

表1 2組老年分化型甲狀腺癌基本資料比較

注：對照組給予甲狀腺素替代療法，觀察組口服左旋甲狀腺素鈉片

1.2治療方法 2組均接受甲狀腺癌全切或次全切術(shù)治療，術(shù)中行頸部淋巴結(jié)清掃，同時采用2.96～4.44 GBq碘來清除殘留腫瘤和甲狀腺組織，經(jīng)I期掃描確保手術(shù)清掃完全且無轉(zhuǎn)移后，再進行術(shù)后藥物治療。對照組接受甲狀腺素替代治療，甲狀腺片(上海長城藥業(yè)有限公司，藥準(zhǔn)字號：H31022151)，口服，起始劑量10～20 mg/d，逐漸增加劑量，維持劑量80～120 mg/d，控制血清TSH水平于正常范圍值內(nèi)。觀察組給予左旋甲狀腺素鈉片(Merck KGaA,藥品批號：H20140052)口服，劑量：150.0～200.0 μg/d(2～3 μg/kg)，2～4周增加一個劑量(12.5～25.0 μg)控制血清TSH水平在0.1 mU/L以內(nèi)。2組均治療1個月。

1.3觀察指標(biāo) ①甲狀腺激素：血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、促甲狀腺激素(TSH)；②血脂指標(biāo)：血清甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平；③血清CD3+、CD4+、CD8+等；④p27陽性表達(dá)率及表達(dá)程度。

1.4檢測方法[8]抽取2組空腹?fàn)顟B(tài)下下外周血5.0 ml，將其靜止放置10 min后放入3000 r/min離心機中分離10 min，出現(xiàn)血清后，收入冰箱以-20℃待測。同時取外周血1.0 ml于抗凝管中，采用Gallios流式細(xì)胞儀(貝克曼庫爾特商貿(mào)(中國)有限公司)測定CD3+、CD4+、CD8+水平[8]。其中以細(xì)胞染色出現(xiàn)棕黃色顆粒視為p27蛋白表達(dá)陽性，1分為陽性+，2分為陽性++，3分為陽性+++，總陽性率為陽性+、++、+++三者陽性率之和[9]。

2 結(jié)果

2.1甲狀腺激素指標(biāo)比較 治療前2組血清T3、T4、TSH、FT3、FT4比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組血清TSH水平低于治療前，且觀察組低于治療組(P<0.05)；血清T3、T4、FT3、FT4水平高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.01)。見表2。

2.2血脂指標(biāo)比較 2組治療前TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后TG、TC、LDL-C水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.01)。2組HDL-C水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.3T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前2組CD3+、CD4+、CD8+比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組CD3+、CD4+高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.01)；CD8+低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表4。

表2 2組老年分化型甲狀腺癌血清T3、T4、TSH、FT3、FT4水平比較

注：對照組給予甲狀腺素替代療法，觀察組口服左旋甲狀腺素鈉片；FT3為血清游離三碘甲狀腺原氨酸,FT4為血清游離甲狀腺素、T3為三碘甲狀腺原氨酸,T4為甲狀腺素,TSH為促甲狀腺激素；與治療前比較，aP<0.05;與對照組比較，bP<0.01

表3 2組老年分化型甲狀腺癌血脂指標(biāo)水平比較

注：對照組給予甲狀腺素替代療法，觀察組左旋甲狀腺素鈉片；TG為甘油三酯、TC為總膽固醇,LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇,HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇；與治療前比較，aP<0.05;與對照組比較，bP<0.01

表4 2組老年分化型甲狀腺癌T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

注：對照組給予甲狀腺素替代療法，觀察組左旋甲狀腺素鈉片；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較,bP<0.01

2.4p27蛋白表達(dá)陽性率比較 2組治療并p27蛋白陽性表達(dá)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后p27蛋白陽性表達(dá)率均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組老年分化型甲狀腺癌p27蛋白表達(dá)陽性率比較[例(%)]

注：對照組給予甲狀腺素替代療法，觀察組左旋甲狀腺素鈉片；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

3 討論

近年來，我國老年DTC發(fā)病率逐年增多且分化程度低，預(yù)后差。文獻(xiàn)報道，老年DTC存活率低[10]。遺傳、化學(xué)和物理因素均可誘導(dǎo)DTC發(fā)生；放射線中物質(zhì)通過損傷甲狀腺濾泡導(dǎo)致其分泌甲狀腺激素量減少，隨后反饋于垂體使其釋放更多的TSH[11]。TSH可促進激素分泌，使甲狀腺細(xì)胞生物活性變強、肥大增生致細(xì)胞癌變率增大；若細(xì)胞已癌變，則可加快其生長致病情急速惡化[12]。有研究指出，DTC血清TSH水平越高治療效果越差；降低血清TSH水平可增強其術(shù)后效果及預(yù)后質(zhì)量[13]。研究證實，DTC行甲狀腺癌根治術(shù)后采用長期甲狀腺治療，能維持甲狀腺生理功能，阻止TSH被垂體釋放；TSH抑制療法可實現(xiàn)這2項作用且互相協(xié)調(diào)故目前被臨床廣泛應(yīng)用，但其作用機制還未明確[14]。故本研究將甲狀腺激素、血脂、T淋巴細(xì)胞亞群和p27蛋白表達(dá)作為觀察指標(biāo)，探討了TSH抑制法的具體機制。

老年DTC術(shù)后常導(dǎo)致甲狀腺功能減退，即原發(fā)性甲減，會累及全身各系統(tǒng)和器官，導(dǎo)致患者糖代謝異常、肝腎功能障礙等。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清TSH水平低于治療前，血清T3、T4、FT3、FT4水平高于治療前，且觀察組效果更佳。佐證了左旋甲狀腺素治療老年DTC術(shù)后甲狀腺功能的效果優(yōu)于甲狀腺片。甲狀腺激素調(diào)節(jié)膽固醇代謝的機制為控制3羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶活性、合成，并使LDL-C受體增多、活性增強以助于其分解；而當(dāng)甲狀腺激素水平降低，脂代謝調(diào)控受阻，血脂代謝失常[15]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后TG、TC、LDL-C水平均低于治療前，且觀察組優(yōu)于對照組，證明兩種治療方法均能改善血脂代謝。

老年DTC患者的免疫功能與腫瘤發(fā)展密切相關(guān)。T淋巴細(xì)胞亞群作為體現(xiàn)免疫功能的指標(biāo)，機體免疫功能抑制時，血清CD3+和CD4+細(xì)胞水平降低，而CD8+細(xì)胞升高時，癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移力也顯著增加[3]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清CD3+和CD4+水平低于對照組，而血清CD8+高于對照組，提示左旋甲狀腺素素片能改善免疫功能，與上述文獻(xiàn)一致。p27基因可負(fù)性調(diào)控細(xì)胞周期G1期到S期的過程，控制細(xì)胞正常增殖、分化。在多種惡性瘤預(yù)后中表達(dá)均低，有效評價了多種惡性腫瘤預(yù)后。符寶林和符星[16]指出，p27蛋白與腫瘤相關(guān)性并不是表現(xiàn)為缺失和突變；而是呈化學(xué)劑量關(guān)系，并通過量的方式對細(xì)胞周期和細(xì)胞分化進行調(diào)節(jié)，多種細(xì)胞外刺激信號如：左旋甲狀腺素和甲狀腺素片通過調(diào)節(jié)p27蛋白量間接調(diào)控細(xì)胞周期。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后p27陽性表達(dá)率明顯高于對照組，證明左旋甲狀腺素可促進p27蛋白表達(dá)，改善老年DTC預(yù)后。

綜上所述，左旋甲狀腺素治療老年DTC的臨床療效顯著，能明顯改善患者血脂代謝異常和免疫功能，并能抑制p27蛋白表達(dá)，值得在臨床推廣。