成麗娜， 汪文勝， 郭圣文， 賴春任， 趙地， 沈君

雙重病理(dual pathology，DP)是導(dǎo)致顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)的一種比較特殊的病理類型[1]，在藥物難治性顳葉內(nèi)側(cè)癲癇中DP的發(fā)生率為5%～30%，甚至高達(dá)55.5%[2]。最常見的類型為海馬硬化(hippocampal sclerosis，HS)合并局灶性腦皮質(zhì)發(fā)育不良(focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD)[3-5]。兩種致癇灶共存，相對其他類型TLE，DP所致TLE對患者邊緣系統(tǒng)(limbic system，LS)損傷情況的影像學(xué)研究報(bào)道不多[6]?；隗w素的形態(tài)學(xué)(voxel based morphometry，VBM)及基于體素分析(voxel based ananlysis，VBA)可進(jìn)行客觀全腦數(shù)據(jù)分析，本研究旨在完成MRI中T1WI、高b值擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、三維偽連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記(3D-pseudo-continuous arterial spin labeling，3D-pCASL)灌注成像在內(nèi)的多模態(tài)成像，利用腦灰質(zhì)體積、指數(shù)化表觀擴(kuò)散系數(shù)(exponential apparent diffusion coefficient，eADC)、腦血流量(cerebral blood flow，CBF)協(xié)同分析該類型癲癇中邊緣系統(tǒng)的變化及其特征。

圖1 左側(cè)顳葉FCD(Ⅰb型)及左側(cè)HS。男，25歲。a) 左側(cè)顳葉(顳極顳下回)T2WI示局部腦灰白質(zhì)分界模糊，灰質(zhì)略增厚，白質(zhì)減少(箭)； b) T2WI FLAIR示左側(cè)海馬體積縮小，信號異常增高，左側(cè)顳角增寬(箭)； c) 鏡下見海馬結(jié)構(gòu)層次欠完整，神經(jīng)元顯著減少，局部見少量核群，膠質(zhì)細(xì)胞增生(×40，HE)； d) 鏡下見顳葉神經(jīng)元層狀結(jié)構(gòu)紊亂，可見形態(tài)異常神經(jīng)元和不成熟神經(jīng)元，未見異型神經(jīng)元及氣球樣細(xì)胞(×100，HE)。

材料及方法

1.臨床資料

搜集2014-2016年36例經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的DP(HS合并FCD)TLE患者，其中左側(cè)組20例(男14例，女6例，平均年齡24.1±6.5歲)，右側(cè)組16例(男8例，女8例，平均年齡23.6±7.6歲)。搜集36例健康對照組(男18例，女18例，平均年齡22.3±2.9歲)。TLE組間以及與對照組間性別、年齡、病程及發(fā)病年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對象均由家屬及本人簽署知情同意書。

2.影像學(xué)檢查

采用GE Signa HDxT 3.0T MR儀，以連合間線(AC-PC線)為基準(zhǔn)。檢查包括T1WI(3D BRAVO序列，TR 8.8 ms，TE 3.5 ms，TI 450 ms，翻轉(zhuǎn)角13°，矩陣320×320，激勵(lì)次數(shù)1，視野240 mm×240 mm；層厚1.2 mm)，DWI(TR 6000 ms，TE 95.2 ms，矩陣320×320，b值為0，3000 mm/s2，激勵(lì)次數(shù)1和6，視野240 mm×240 mm，層厚4 mm)，3D-pCASL(TR 4599 ms，TE 9.8 ms，標(biāo)記后延遲時(shí)間1525 ms，激勵(lì)次數(shù)3，視野240 mm×240 mm，層厚4 mm)。

3.圖像分析

在統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(statistical parametric mapping，SPM，http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8)中使用工具包VBM8：T1WI原始圖像經(jīng)過復(fù)位對齊、分割、標(biāo)準(zhǔn)化、平滑等預(yù)處理，獲得灰質(zhì)圖像后分析。使用GE functool 4.6軟件對DWI及3D-pCASL原始數(shù)據(jù)進(jìn)行后處理獲得eADC及CBF原始灰階圖，該灰階圖經(jīng)過復(fù)位、頭動(dòng)校正、配準(zhǔn)對齊、標(biāo)準(zhǔn)化、平滑等預(yù)處理后分析。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析左、右側(cè)癲癇組與對照組灰質(zhì)體積、eADC值、CBF值差異。所有被試者年齡、性別作為協(xié)變量參與統(tǒng)計(jì)分析，P≤0.001(FDR 校正)，分別以體素閾值K>100voxels認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以解剖自動(dòng)標(biāo)記(anatomical automatic labeling，AAL)模板標(biāo)識腦區(qū)。

結(jié) 果

病理證實(shí)為HS合并FCD的DP，F(xiàn)CD檢出部位包括前顳葉、杏仁核所在腦區(qū)。依據(jù)2011年國際抗癲癇聯(lián)合會(huì)(international league against epilepsy，ILAE)FCD分型，在20例左側(cè)TLE組中，F(xiàn)CDⅠ型11例，F(xiàn)CDⅡ型7例，F(xiàn)CDⅢ型2例；16例右側(cè)TLE組中，F(xiàn)CDⅠ型9例(圖1)，F(xiàn)CDⅡ型5例，F(xiàn)CDⅢ型2例(圖2)。其中FCDⅠb型數(shù)量最多，共14例。

左、右側(cè)TLE組分別與正常對照組比較，邊緣系統(tǒng)所在腦區(qū)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，t值均為正，即灰質(zhì)體積減小、eADC值降低、CBF值降低。三種檢查中均檢出異常為病側(cè)海馬及海馬旁回、眶額皮質(zhì)，二種檢查檢出異常為杏仁核、內(nèi)側(cè)額上回、扣帶回，僅一種檢查檢出異常為額葉直回、丘腦，右側(cè)癲癇組同時(shí)組累及對側(cè)邊緣系統(tǒng)腦區(qū)包括對側(cè)眶額皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)額上回、額葉直回、丘腦(表1，圖3～4)。

表1 左、右側(cè)TLE組灰質(zhì)體積、eADC、CBF值統(tǒng)計(jì)結(jié)果圖中邊緣系統(tǒng)腦區(qū)異常改變

注：表格中每個(gè)類別所在列左(右)側(cè)為左(右)側(cè)TLE組，每個(gè)類別所在行中1～3亞行為病側(cè)，4～6亞行為對側(cè)。(FDR校正，P≤0.001，K>100)

討 論

顳葉癲癇中已有報(bào)道出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)的異常[7]，除了海馬，還影響邊緣系統(tǒng)其他結(jié)構(gòu)[8]。邊緣系統(tǒng)損傷往往是TLE患者合并存在精神癥狀[9]、認(rèn)知下降等臨床表現(xiàn)的重要因素。在雙重病理這一類型的顳葉癲癇患者中，致癇病理灶更多，病變范圍更廣泛，對邊緣系統(tǒng)損害情況尚未有單獨(dú)詳細(xì)報(bào)道。邊緣系統(tǒng)目前大致分為三個(gè)部分：顳葉內(nèi)側(cè)邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，包括海馬結(jié)構(gòu)、杏仁體、扣帶回和嗅周皮質(zhì)；丘腦內(nèi)側(cè)核團(tuán)；額葉的腹內(nèi)側(cè)部分，包括眶額皮質(zhì)、前額葉內(nèi)側(cè)[10][11]。

圖2 右側(cè)顳葉FCD(Ⅲb型，皮質(zhì)層狀結(jié)構(gòu)異常毗鄰膠質(zhì)瘤或神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤)及右側(cè)HS。女，17歲。a) 右側(cè)顳葉(顳上回)T2WI示小片狀等、高混雜信號，腦組織輕度腫脹，局部腦灰白質(zhì)分界模糊(箭)； b) T2WI FLAIR示右側(cè)海馬信號異常增高(箭)； c) 鏡下見右側(cè)顳葉瘤細(xì)胞大小不一，可見單核和多核瘤巨細(xì)胞、梭形雙極瘤細(xì)胞，核分裂可見(×200，HE)。

圖3 左側(cè)TLE組邊緣系統(tǒng)腦區(qū)異常分布圖?；疑珔^(qū)域分別代表異常腦區(qū)，其中與邊緣系統(tǒng)紫色模板中重疊的范圍為存在異常的邊緣系統(tǒng)腦區(qū)的分布，功能像檢出異常范圍大于結(jié)構(gòu)像，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示左側(cè)組未出現(xiàn)對側(cè)邊緣系統(tǒng)腦區(qū)異常。a、d、g) T1WI灰質(zhì)體積異常示意圖； b、e、h) eADC值異常示意圖； c、f、i) CBF值異常示意圖。

在右側(cè)顳葉癲癇組中，非病側(cè)邊緣系統(tǒng)亦發(fā)生異常，這種邊緣系統(tǒng)鏡像損傷現(xiàn)象在其他基礎(chǔ)研究中同樣有發(fā)現(xiàn)[12]，如在癲癇的海馬、顳葉組織結(jié)構(gòu)MRS及FLAIR檢查中對側(cè)海馬、顳葉有異常[13-14]。Concha等[15]也發(fā)現(xiàn)在單側(cè)顳葉癲癇中邊緣系統(tǒng)雙側(cè)存在DTI異常，但并沒有進(jìn)一步分析左、右側(cè)顳葉癲癇的差異。另外通過圖論方法提示左、右側(cè)顳葉癲癇邊緣系統(tǒng)功能連接都明顯減弱，而右側(cè)顳葉癲癇更明顯[16]，也反映出左、右側(cè)顳葉癲癇在邊緣系統(tǒng)改變是存在區(qū)別的。本研究通過灰質(zhì)體積、eADC、CBF的發(fā)現(xiàn)與上述研究類似，并且支持認(rèn)為DP情況下邊緣系統(tǒng)鏡像損傷更集中表現(xiàn)在右側(cè)顳葉癲癇組。

圖4 右側(cè)TLE組邊緣系統(tǒng)腦區(qū)異常分布圖。灰色區(qū)域分別代表異常腦區(qū)，其中與邊緣系統(tǒng)紫色模板中重疊的范圍為存在異常的邊緣系統(tǒng)腦區(qū)的分布，功能像檢出異常范圍大于結(jié)構(gòu)像，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示右側(cè)組出現(xiàn)對側(cè)邊緣系統(tǒng)腦區(qū)異常。a、d、g) T1WI灰質(zhì)體積異常示意圖； b、e、h) eADC值異常示意圖； c、f、i) CBF值異常示意圖。

除功能成像較結(jié)構(gòu)像更敏感發(fā)現(xiàn)異常之外，CBF值與eADC值異常變化的腦區(qū)進(jìn)一步對比，邊緣系統(tǒng)中原eADC異常的腦區(qū)如杏仁核、丘腦在CBF圖中未有異常發(fā)現(xiàn)，彌散反映的相關(guān)結(jié)構(gòu)變化和其灌注的不匹配可能的原因?yàn)閾p傷主要不是因灌注減低引起，而是異常放電、結(jié)構(gòu)異常等其他因素。另外杏仁核、丘腦等結(jié)構(gòu)在既往顳葉內(nèi)側(cè)癲癇的CBF研究中認(rèn)為具有異常[17-19]，本組CBF研究則不顯著，一定程度提示此研究中DP類型具有相關(guān)獨(dú)有特征。

綜上所述，邊緣系統(tǒng)損傷存在于DP所致顳葉癲癇中，且右側(cè)顳葉癲癇組更容易合并損傷病變對側(cè)。多模態(tài)MRI檢查可為臨床分析評估DP所致TLE患者邊緣系統(tǒng)損傷起源神經(jīng)功能障礙提供客觀的影像學(xué)依據(jù)。