吳曉玲 黃泳 張貴鋒 劉翠 呂偉杰 郭世寧

摘要：抑郁癥是一種嚴(yán)重危害人體健康的情感障礙性疾病，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前多采用改變單胺類遞質(zhì)的抗抑郁藥進(jìn)行治療，但卻存在起效較慢、治愈率不高、不良反應(yīng)多等問題，不能滿足患者對(duì)治療及時(shí)起效的需要以及對(duì)治療結(jié)局的期待。柴胡疏肝散是一種臨床常用的治療抑郁癥的復(fù)方，已有實(shí)驗(yàn)證明柴胡疏肝散抗抑郁的療效確切，但目前對(duì)其抗抑郁的機(jī)制仍不十分明確。通過檢索近年來國(guó)內(nèi)關(guān)于柴胡疏肝散抗抑郁癥的實(shí)驗(yàn)研究的文獻(xiàn)，對(duì)其抗抑郁的研究進(jìn)行總結(jié)，其領(lǐng)域主要涉及代謝組學(xué)研究、海馬組織的研究、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的功能變化研究、行為學(xué)研究，提示柴胡疏肝散抗抑郁的機(jī)制具有多靶點(diǎn)、多層面、多軸點(diǎn)的作用特征，同時(shí)各種作用機(jī)制之間的聯(lián)系也有待進(jìn)一步的研究。

關(guān)鍵詞：柴胡疏肝散;抑郁癥;療效機(jī)制;研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R749.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2018）07-0091-03

抑郁癥是情感障礙的一種，屬于基因與環(huán)境交互影響的異質(zhì)性精神類疾病，主要表現(xiàn)為人類高級(jí)認(rèn)知功能紊亂，以情緒低落、興趣減少、思維緩慢、睡眠障礙為主要特征，伴有相應(yīng)的思維、語(yǔ)言及精神障礙，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺傾向[1]。隨著社會(huì)工作生活節(jié)奏的加快和競(jìng)爭(zhēng)壓力的增加，抑郁癥的發(fā)病率逐年增加。世界衛(wèi)生組織（WHO）提供的資料顯示，全球已有3.5億人口倍受抑郁癥折磨，其中僅不足50%的患者接受有效的治療[2]。中國(guó)的抑郁癥患病率約為1.6%，終身患病率為3.3%。更為嚴(yán)重的是，2/3的抑郁癥患者常有強(qiáng)烈的自殺意識(shí)和行為，且15%～25%的抑郁癥患者最終自殺成功[3]。因此，近年來有關(guān)抑郁癥的病理生理學(xué)基礎(chǔ)、干預(yù)措施及其療效機(jī)制的研究越來越多。本文對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和柴胡疏肝散治療抑郁癥的療效機(jī)制進(jìn)行綜述如下：

1 抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究概況

抑郁癥的發(fā)病原因很多，與遺傳、社會(huì)心理文化、生物化學(xué)等多種因素有關(guān)，發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，尚未有確切的闡述，目前主要以單胺類遞質(zhì)假說、神經(jīng)內(nèi)分泌假說、免疫假說、腦-腸-菌軸假說等為主，還有學(xué)者提出腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說、細(xì)胞分子機(jī)制假說、興奮性氨基酸假說等，近年來神經(jīng)可塑性學(xué)說和基因組學(xué)方面的研究比較熱。

單胺類遞質(zhì)假說認(rèn)為腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏是抑郁癥的生物學(xué)基礎(chǔ)，認(rèn)為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）的功能與抑郁癥關(guān)系密切[4]。20世紀(jì)70年代，Basedovsky提出了神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)學(xué)說[5]，研究表明腎上腺軸、性腺軸是與抑郁癥相關(guān)的主要神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[6]。90年代初，MAES等[7]首次提出抑郁癥是一種細(xì)胞介導(dǎo)的免疫激活狀態(tài)和炎癥性疾病，有研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)抑郁癥患者IL-6和IL-1β的濃度水平均高于對(duì)照組，指出細(xì)胞因子IL-6、IL-1β水平升高與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)[8]。神經(jīng)可塑性假說認(rèn)為，抑郁癥是人體中與控制心境相關(guān)的大腦不同區(qū)域神經(jīng)可塑性改變的結(jié)果，這些變化主要包括海馬神經(jīng)再生受損、海馬/前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元體積萎縮、神經(jīng)膠質(zhì)密度減低[9]。目前許多研究提示抑郁癥存在海馬神經(jīng)元可塑性障礙，但具體調(diào)控機(jī)制尚不清楚[10]?！澳X-腸-菌軸”的概念在20世紀(jì)80年代被提出，但直到宏基因組測(cè)序技術(shù)得到實(shí)際應(yīng)用之后，能夠全面了解腸道微生物群的結(jié)構(gòu)功能，“腦-腸-菌軸”與抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)逐漸成為了研究熱點(diǎn)，該假說認(rèn)為腸道菌群是通過腦腸軸來調(diào)控中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)、腸神經(jīng)三個(gè)不同層面的通路，與抑郁癥發(fā)生關(guān)聯(lián)，對(duì)大腦和腸道產(chǎn)生雙向作用，對(duì)情緒行為進(jìn)行調(diào)整[11]。

2 柴胡疏肝散干預(yù)抑郁癥的機(jī)制研究

柴胡疏肝散出自《景岳全書》，方中柴胡疏肝解郁、調(diào)理氣機(jī)為主藥;香附、白芍和肝解郁，枳殼、陳皮行氣導(dǎo)滯共為輔藥;川芎理氣活血止痛，為佐藥;炙甘草甘溫健脾，調(diào)和諸藥為使藥;諸藥合用，共湊疏肝理氣解郁之功效，是治療肝氣郁結(jié)證的常用基礎(chǔ)方。實(shí)驗(yàn)研究表明[12-14]，柴胡疏肝散對(duì)抑郁癥有顯著的治療作用，可能與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫與炎性細(xì)胞因子、海馬神經(jīng)元和代謝組學(xué)的影響有關(guān)，但確切機(jī)制尚未完全闡明。

2.1 柴胡疏肝散對(duì)抑郁癥大鼠單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響 基于單胺類遞質(zhì)假說，很多實(shí)驗(yàn)研究從單胺類神經(jīng)遞質(zhì)出發(fā)探索了柴胡疏肝散的抗抑郁效應(yīng)機(jī)制。劉英[15]采用慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激法（CUMS）建立抑郁大鼠模型，治療組給予柴胡疏肝散飲片灌胃，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠海馬5-HT含量和5-HT1A受體表達(dá)水平明顯低于空白對(duì)照組，治療組5-HT含量和5-HT1A受體表達(dá)水平明顯升高，但仍顯著低于對(duì)照組。王永志等[16]采用腹腔注射利血平注射液建立抑郁癥大鼠模型，分別采用柴胡疏肝散中、高劑量灌胃進(jìn)行干預(yù)，用ELISA法測(cè)定大鼠海馬組織單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE、DA的含量，與模型組比較，柴胡疏肝散高劑量組5-HT、NE和DA含量均顯著增加，柴胡疏肝散中劑量組5-HT和DA含量均顯著增加。

2.2 柴胡疏肝散對(duì)抑郁癥大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的影響 已有研究證實(shí)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的功能亢進(jìn)是抑郁癥產(chǎn)生的原因之一，于是有研究者從神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)代謝角度研究了柴胡疏肝散抗抑郁的效應(yīng)機(jī)制。李云輝等[17]采用CUMS加孤養(yǎng)復(fù)制抑郁癥大鼠模型，以柴胡疏肝散藥液連續(xù)灌胃2周，結(jié)果顯示柴胡疏肝散組大鼠抑郁樣行為顯著改善，血漿促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）濃度較模型組顯著降低，認(rèn)為柴胡疏肝散可通過調(diào)節(jié)慢性應(yīng)激引起的HPA軸功能亢進(jìn)發(fā)揮抗抑郁作用。禹方[18]將雄性SD大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、抑郁模型組、柴胡疏肝散組，柴胡疏肝散組大鼠從造模開始即每天給予中藥灌胃，干預(yù)結(jié)束后通過Westernblot法檢測(cè)各組大鼠海馬糖皮質(zhì)激素受體（GR）、鹽皮質(zhì)激素受體（MR）、下丘腦CRH蛋白表達(dá)，通過Elisa法檢測(cè)各組大鼠血漿ACTH含量、血清皮質(zhì)醇（CORT）含量，與抑郁癥模型組相比，柴胡疏肝散組大鼠海馬GR蛋白表達(dá)明顯增高，下丘腦CRH表達(dá)明顯降低，血漿ACTH和血清CORT含量顯著下降，提示柴胡疏肝散可能是通過增強(qiáng)海馬GR蛋白的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)下丘腦CRH蛋白的表達(dá)、降低血漿ACTH含量和血清CORT含量，發(fā)揮抗抑郁作用。

2.3 柴胡疏肝散對(duì)抑郁癥大鼠免疫系統(tǒng)的影響 抑郁癥患者神經(jīng)生理異常，如扁桃體反應(yīng)性增強(qiáng)，大腦正中前額葉皮層和海馬容量降低等變化均與炎癥反應(yīng)過程有關(guān)。于是，有學(xué)者從免疫的角度，探索柴胡疏肝散抗抑郁癥的機(jī)制。邱娟[19]發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散可逆轉(zhuǎn)抑郁癥大鼠各項(xiàng)異常抑郁樣測(cè)量指標(biāo)，降低抑郁大鼠血清炎性因子TNF-a及IL-6含量，從而發(fā)揮抗抑郁作用。李奕祺等[20]將SD大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組、柴胡疏肝散組、四君子湯組，檢測(cè)大鼠血清及腦組織中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、血清白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6含量變化，結(jié)果顯示，抑郁大鼠模型組IL-l、IL-6含量高于正常組，而四君子湯、柴胡疏肝散組對(duì)其均有降低作用，但兩者相比，四君子湯改善抑郁的效果優(yōu)于柴胡疏肝散。

2.4 柴胡疏肝散對(duì)抑郁癥大鼠海馬神經(jīng)元的影響 現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)應(yīng)激可導(dǎo)致抑郁患者部分腦區(qū)神經(jīng)元生成減少、生存能力下降、樹突結(jié)構(gòu)重建受限[21]。基于此，有學(xué)者從海馬神經(jīng)元尋找突破口，探索柴胡疏肝散治療抑郁癥的療效機(jī)制。徐愛軍等[22]通過CUMS法建立抑郁癥大鼠模型，與空白對(duì)照組比較，模型組和柴胡疏肝散組大鼠細(xì)胞凋亡率、LC-3Ⅱ/LC-3Ⅰ比值和Beclin-1蛋白表達(dá)水平升高，與模型組比較，柴胡疏肝散組細(xì)胞凋亡率、LC-3Ⅱ/LC-3Ⅰ比值和Beclin-1蛋白表達(dá)水平降低，認(rèn)為柴胡疏肝散抗抑郁作用可能與拮抗大鼠海馬神經(jīng)元凋亡和降低自噬有關(guān)。張曉杰等[23]采用CUMS和孤養(yǎng)法制備抑郁大鼠模型，用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CA3區(qū)的細(xì)胞凋亡數(shù)目，發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散組海馬CA3區(qū)凋亡細(xì)胞平均數(shù)比模型組明顯減少。鄧穎等[24]發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散可以明顯增加抑郁癥模型大鼠海馬、額葉、杏仁核區(qū)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）及其受體酪氨酸激酶受體B（TrkB）表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性。杜雅薇等[25]發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散通過上調(diào)肝郁證大鼠海馬CA3與DG區(qū)BDNF/TrkB下游的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）信號(hào)通路而保護(hù)受損神經(jīng)元，通過活化前額葉皮質(zhì)及海馬ERK5信號(hào)通路而促進(jìn)神經(jīng)元再生。曹美群等[26]等發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散可以使抑郁癥大鼠模型海馬結(jié)構(gòu)中特異性下調(diào)或上調(diào)的miRNAmiR-125a和miR-1822恢復(fù)正常，認(rèn)為柴胡疏肝散是通過代謝型谷氨酸受體（mGluR）信號(hào)通路激活突觸后致密物質(zhì)PSD-95的mRNA轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控海馬神經(jīng)元的可塑性，達(dá)到抗抑郁作用。

2.5 柴胡疏肝散對(duì)抑郁癥大鼠代謝組學(xué)的影響 代謝組學(xué)可以對(duì)常見生物體內(nèi)幾乎所有代謝產(chǎn)物進(jìn)行定量分析，并描述生物體內(nèi)代謝物動(dòng)態(tài)變化，來發(fā)現(xiàn)代謝物變化與生理病理相關(guān)的改變關(guān)系。近幾年有學(xué)者從抑郁模型動(dòng)物用藥后代謝組學(xué)的變化來研究了柴胡疏肝散對(duì)抑郁癥的影響。王偉明[27]采用夾尾法造模建立大鼠肝氣郁結(jié)證模型，給藥組造模成功后給予柴胡疏肝散灌胃治療，通過核磁共振波譜儀檢測(cè)大鼠尿液，發(fā)現(xiàn)造模后升高的差異表達(dá)代謝物在給予柴胡疏肝散干預(yù)后，大多數(shù)變化顯著性降低或者已無顯著性，尿液代謝表型有向正常范圍回歸的趨勢(shì)，呈現(xiàn)代謝網(wǎng)絡(luò)修復(fù)的結(jié)果。賈紅梅等[28]觀察了柴胡疏肝散對(duì)CUMS法所致抑郁大鼠血漿中內(nèi)源性代謝產(chǎn)物輪廓的影響，發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散組血漿中內(nèi)源性產(chǎn)物代謝輪廓與病理模型組顯著區(qū)分，而與正常組很接近;對(duì)代謝輪廓進(jìn)行加載處理后發(fā)現(xiàn)，膽酸、甘氨酸膽酸、5-羥色胺酸、硫酸吲哚酚、4-羥雙氫（神經(jīng)）鞘氨醇以及質(zhì)荷比為582.2842和282.2779的化合物對(duì)各組代謝輪廓的區(qū)分起重要作用，提示論柴胡疏肝散干預(yù)抑郁模型大鼠的有效性與調(diào)節(jié)膽酸代謝、色胺酸代謝、磷脂代謝等代謝途徑的異常相關(guān)。

3 總結(jié)與展望

近年來，關(guān)于柴胡疏肝散抗抑郁機(jī)制的研究非常多，體現(xiàn)了柴胡疏肝散抗抑郁的多作用靶點(diǎn)、多層次的特點(diǎn)，但是這些研究均不能完全清楚的闡釋柴胡疏肝散治療抑郁癥的療效機(jī)制。腸道菌群對(duì)人類健康與疾病的影響已成為近年來的研究熱點(diǎn)，抑郁癥等精神疾病與腸道菌群狀態(tài)的關(guān)聯(lián)研究也越來越受到學(xué)者們關(guān)注。已有學(xué)者從代謝途徑、神經(jīng)途徑等不同角度對(duì)抑郁癥與腸道菌群的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了探討，DePalma等[29]的研究認(rèn)為，腸道菌群在模型小鼠的焦慮和抑郁的引發(fā)過程起到很重要的作用，宿主與微生物之間雙向通信的改變對(duì)焦慮和抑郁行為的影響重大。因此，腸道菌群與抑郁癥的關(guān)聯(lián)性為探索柴胡疏肝散等中醫(yī)藥治療抑郁癥的療效機(jī)制提供了新的思路。

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（收稿日期：2018-03-05）