薛志剛，于健春，康維明，馬志強(qiáng)，葉 欣，閆 超，李子建，蔣 林，林國(guó)樂(lè)，肖 毅，陸君陽(yáng)，吳 斌，牛備戰(zhàn)，裴麗堅(jiān)，黃宇光

中國(guó)醫(yī)學(xué)院科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1基本外科 3麻醉科，北京 1007302中國(guó)醫(yī)學(xué)院科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院， 北京 100005

加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery， ERAS)指采用一系列有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的圍手術(shù)期優(yōu)化措施，減少患者生理及心理應(yīng)激，實(shí)現(xiàn)術(shù)后快速康復(fù)的過(guò)程。該理念最早由丹麥外科醫(yī)生Kehlet和美國(guó)外科醫(yī)生Wilmore提出[1- 2]，后由黎介壽院士將其引入中國(guó)，進(jìn)一步闡述了臨床營(yíng)養(yǎng)與ERAS的聯(lián)系[3- 4]。此后國(guó)內(nèi)外頒布了一系列ERAS在胃腸外科與結(jié)直腸外科的應(yīng)用指南[5- 8]，但臨床實(shí)踐與指南推薦之間尚存在一定差距[9- 11]。

ERAS流程應(yīng)用于胃腸外科圍手術(shù)期管理，可明確減少術(shù)后并發(fā)癥、縮短術(shù)后住院天數(shù)(postoperative day，POD)、緩解術(shù)后疼痛、降低住院總費(fèi)用[12- 16]，而術(shù)前營(yíng)養(yǎng)評(píng)估與干預(yù)和術(shù)后早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是ERAS流程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[13,17- 18]。遺憾的是，圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)評(píng)估與干預(yù)在胃腸外科中的研究十分有限。為此，我們?cè)O(shè)計(jì)了該項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，意在評(píng)估圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)管理作為ERAS關(guān)鍵環(huán)節(jié)應(yīng)用于胃腸外科的安全性和有效性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為前瞻性隊(duì)列研究，2015年12月至2018年4月間在北京協(xié)和醫(yī)院基本外科接受手術(shù)治療的胃腸道腫瘤患者連續(xù)納入本研究，其中在胃腸與營(yíng)養(yǎng)代謝專業(yè)組接受手術(shù)治療的患者進(jìn)入ERAS組，在其他專業(yè)組接受傳統(tǒng)圍手術(shù)期管理者進(jìn)入對(duì)照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)擬行擇期手術(shù)者；(2)年齡在18～80歲；(3)簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡超過(guò)80歲；(2)存在嚴(yán)重合并疾病，包括嚴(yán)重心肺疾病、肝腎功能不全，或術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU；(3)合并代謝性疾病，如糖尿病，難以穩(wěn)定控制者；(4)妊娠或哺乳期患者；(5)合并炎性腸病患者；(6)可能行急診手術(shù)者；(7)拒絕參加研究者。

本研究獲得北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 圍手術(shù)期管理流程

1.2.1 ERAS組管理流程及營(yíng)養(yǎng)干預(yù)環(huán)節(jié)

ERAS組管理流程：(1)在門診及入院后術(shù)前宣教的同時(shí)進(jìn)行術(shù)前焦慮評(píng)估。(2)術(shù)前采用營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查(Nutrition Risk Screening 2002，NRS 2002)量表篩查營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)[19]，存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)者(NRS 2002評(píng)分≥3分)術(shù)前口服或管飼營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充(oral nutrition supplement，ONS)作為營(yíng)養(yǎng)預(yù)康復(fù)措施，每天通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑額外補(bǔ)充熱量超過(guò)500 kcal、連續(xù)補(bǔ)充超過(guò)3 d。(3)優(yōu)化腸道準(zhǔn)備：至少術(shù)前3 d予全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(exclusive enteral nutrition，EEN)，腸道準(zhǔn)備不滿意者在EEN基礎(chǔ)上予1/3～1/2標(biāo)準(zhǔn)劑量的聚乙二醇電解質(zhì)散(深圳萬(wàn)和制藥有限公司，標(biāo)準(zhǔn)劑量68.56 g/袋×2袋+1000 ml水)導(dǎo)瀉。(4)縮短術(shù)前禁食禁飲時(shí)間：術(shù)前6 h禁食、術(shù)前2～3 h口服17.5%葡萄糖補(bǔ)液鹽300 ml。(5)皮膚切開(kāi)前和手術(shù)切口縫合前行切口局部浸潤(rùn)麻醉(羅哌卡因0.1 g/10 ml+利多卡因0.1 g/5 ml各1 ml混合)。(6)手術(shù)方式：腹腔鏡手術(shù)，必要時(shí)轉(zhuǎn)開(kāi)腹手術(shù)；對(duì)全胃切除、胃癱高風(fēng)險(xiǎn)如合并糖尿病、幽門梗阻以及老年患者，由于術(shù)后營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)高、長(zhǎng)期(超過(guò)30 d)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療的可能性較大，故選擇性行空腸營(yíng)養(yǎng)置管術(shù)或留置鼻空腸營(yíng)養(yǎng)管，同時(shí)作為術(shù)后早期EN途徑。(7)術(shù)中體溫保護(hù)：加熱補(bǔ)液，手術(shù)臺(tái)加溫床墊，術(shù)中向患者吹暖風(fēng)。(8)術(shù)后鎮(zhèn)痛：以非甾體類抗炎藥為主，術(shù)后第1～3天(postoperative day 1- 3，POD1- 3)靜脈注射，不使用或少使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛。(9)不常規(guī)留置導(dǎo)尿管、胃管、引流管，或術(shù)后早期拔管(導(dǎo)尿管和胃管POD1- 2、引流管POD2- 3拔除)。(10)術(shù)后早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)：手術(shù)當(dāng)天少量飲水，POD1- 2開(kāi)始序貫?zāi)c內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療，由多肽型逐步過(guò)渡到整蛋白型，逐步增加劑量和泵速。(11)術(shù)后當(dāng)天或術(shù)后第1天床旁活動(dòng)(表1)。

1.2.2 對(duì)照組管理流程

對(duì)照組為傳統(tǒng)圍手術(shù)期管理流程，具體包括：(1)常規(guī)門診及入院后術(shù)前宣教。(2)機(jī)械性腸道準(zhǔn)備：術(shù)前2～3 d口服聚乙二醇電解質(zhì)散劑(標(biāo)準(zhǔn)劑量)，腸道準(zhǔn)備不滿意者術(shù)前1 d口服40 ml硫酸鎂溶液。(3)術(shù)前禁食禁飲至少6～8 h。(4)腹腔鏡或開(kāi)腹手術(shù)，術(shù)中不留置EN途徑。(5)無(wú)特殊體溫保護(hù)措施。(6)術(shù)后鎮(zhèn)痛：以阿片類藥物鎮(zhèn)痛為主，多在鹽酸曲馬多注射液鎮(zhèn)痛效果不佳基礎(chǔ)上應(yīng)用。(7)常規(guī)留置導(dǎo)尿管、胃管、引流管；引流管拔除時(shí)間：導(dǎo)尿管POD1- 2，胃管POD3- 5，引流管出院前1～2 d。(8)排氣后逐步進(jìn)食少量流質(zhì)、半流質(zhì)飲食，術(shù)后常規(guī)予以腸外營(yíng)養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)至少3 d。(9)術(shù)后第1天翻身，POD2-3床旁活動(dòng)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為POD，次要結(jié)局指標(biāo)為住院總費(fèi)用、術(shù)后并發(fā)癥Clavien-Dindo分級(jí)[20]Ⅱ級(jí)及以上比例、術(shù)后60 d再入院率。其中，術(shù)后感染相關(guān)并發(fā)癥定義采用美國(guó)國(guó)家疾病控制預(yù)防中心關(guān)于“醫(yī)療相關(guān)感染并發(fā)癥”的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[21]。

表 1 胃腸外科ERAS組與對(duì)照組圍手術(shù)期流程主要措施比較

ERAS:加速康復(fù)外科； NRS:營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查； EN:腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)； POD:術(shù)后住院天數(shù)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 21.0軟件。計(jì)數(shù)資料結(jié)果以百分?jǐn)?shù)(%)表示，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(四分位數(shù))表示，采用t檢驗(yàn)或Mann- Whitney檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有數(shù)據(jù)檢驗(yàn)均為雙側(cè)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究共納入符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的204例連續(xù)病例，其中ERAS組和對(duì)照組各102例。

兩組患者的臨床特征和基線資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)，ERAS組和對(duì)照組的患者年齡分別為(53.6±13.3)歲和(55.0±15.7)歲，男性比例分別為57.8%和54.9%，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)分別為(23.76±4.59)kg/m2和(23.49±2.76)kg/m2。兩組患者均為胃腸道腫瘤，以胃癌和結(jié)直腸癌為主，分別占64.7%和69.6%，此外還包括胃腸道間質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴瘤等。ERAS組術(shù)前營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查顯示，存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)(NRS 2002評(píng)分≥3分)者為54.9%(56/102)，均予營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。

2.2 術(shù)后一般情況

ERAS組患者術(shù)后開(kāi)始EN的時(shí)間早于對(duì)照組 [(2.4±1.8)d比(5.1±1.2)d，P<0.001]，而應(yīng)用PN的時(shí)間短于對(duì)照組 [(1.96±1.67)d比(6.03±1.92)d，P<0.001]。與對(duì)照組相比，ERAS組術(shù)后留置胃管和引流管的比例顯著降低(68.6%比37.2%，99.0%比48.0%，P均<0.001)，引流管留置時(shí)間明顯縮短 [2(0，6)d比6(5，7)d，P<0.001]，但胃管留置時(shí)間未見(jiàn)顯著差異 [0(0，1)d比2(1，3)d，P>0.05]。ERAS組POD短于對(duì)照組 [(7.2±4.5)d比(9.8±4.8)d，P<0.001]，住院總費(fèi)用顯著低于對(duì)照組 [(41 125±18 593)元比(51 512±19 453)元，P<0.001](表3)。

表 2 胃腸外科ERAS組與對(duì)照組患者基線資料比較

ERAS、NRS：同表1； BMI:體質(zhì)量指數(shù)

表 3 胃腸外科ERAS組與對(duì)照組術(shù)后營(yíng)養(yǎng)干預(yù)模式及臨床一般情況比較

ERAS、EN:同表1； PN:腸外營(yíng)養(yǎng)

2.3 術(shù)后并發(fā)癥

ERAS組和對(duì)照組術(shù)后Clavien-Dindo分級(jí)Ⅱ級(jí)及以上并發(fā)癥發(fā)生率分別為9.8%和13.7%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.393)。ERAS組術(shù)后并發(fā)癥包括醫(yī)療相關(guān)感染7例(吻合口漏3例、腹腔感染2例、肺炎2例)、胃排空障礙1例、腸梗阻1例、脂肪液化1例，對(duì)照組包括醫(yī)療相關(guān)感染9例(吻合口漏4例、肺炎2例、腹腔感染2例、切口感染1例)、腹瀉2例、胃排空障礙1例、脂肪液化1例、肝功能受損1例。兩組術(shù)后60 d內(nèi)再入院率分別為2.9%和2.0%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=1.000)。

3 討論

研究顯示，ERAS組的POD和住院總費(fèi)用較對(duì)照組顯著降低，同時(shí)不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后60 d內(nèi)再入院率。鑒于圍手術(shù)期臨床營(yíng)養(yǎng)在國(guó)內(nèi)外ERAS指南推薦中均居關(guān)鍵地位[5- 8]，本研究進(jìn)一步證實(shí)圍手術(shù)期強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)評(píng)估與干預(yù)對(duì)術(shù)后康復(fù)是安全有效的，具體措施包括術(shù)前營(yíng)養(yǎng)評(píng)估與干預(yù)、口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充預(yù)康復(fù)、選擇性術(shù)中留置空腸營(yíng)養(yǎng)管或鼻空腸置管、術(shù)后早期EN。

Aarts等[11]在2018年發(fā)表的研究中，將“最佳康復(fù)”定義為術(shù)后5 d內(nèi)出院、無(wú)嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥、無(wú)再入院和不良事件發(fā)生，該研究納入15家醫(yī)學(xué)中心2876例結(jié)直腸手術(shù)患者，POD為5 d(1～116 d)，49.7%實(shí)現(xiàn)最佳康復(fù)。本研究ERAS組和對(duì)照組術(shù)后住院時(shí)間分別為(7.2±4.5)d和(9.8±4.8)d，長(zhǎng)于最佳康復(fù)定義的標(biāo)準(zhǔn)，可能與本組患者以上消化道疾病尤其是胃癌為主，術(shù)后恢復(fù)較結(jié)直腸手術(shù)慢有關(guān)[16,22]，且惡性腫瘤比例(85%)高于Aarts的研究(77.6%)。ERAS流程在胃癌及胃切除手術(shù)中的研究尚不及在結(jié)直腸手術(shù)廣泛，最近多項(xiàng)胃手術(shù)ERAS研究[15- 16,23- 25]表明，ERAS組較傳統(tǒng)組的POD平均縮短1～2.5 d，與本結(jié)果一致，POD縮短及優(yōu)化的術(shù)后營(yíng)養(yǎng)干預(yù)(早期EN，減少PN)是住院費(fèi)用降低的重要原因。

本研究中ERAS組與對(duì)照組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和種類無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與另一項(xiàng)關(guān)于胃癌患者ERAS流程管理的單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)[15]結(jié)果一致，該研究顯示Clavien-Dindo分級(jí)Ⅱ級(jí)及以上并發(fā)癥發(fā)生率為10.7%，前3位并發(fā)癥依次是腹腔感染或膿腫(2.5%)、肝功能異常(2.5%)、胃排空障礙(1.7%)；本研究?jī)山M術(shù)后并發(fā)癥主要為醫(yī)療相關(guān)性感染，包括腹腔及肺部感染(3.9%～4.9%)及吻合口漏(2.9%～3.9%)所致感染。但Tanaka等[16]關(guān)于胃癌患者ERAS流程與傳統(tǒng)流程的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，兩組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和種類有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，ERAS組術(shù)后Clavien-Dindo分級(jí)Ⅲ級(jí)及以上并發(fā)癥發(fā)生率為4.1%，顯著低于對(duì)照組的14.5%。ERAS流程是否能減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生尚存爭(zhēng)議，但可以明確的是，減少引流、早期EN等ERAS流程不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥，尤其不增加術(shù)后吻合口漏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

胃腸腫瘤患者存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)或營(yíng)養(yǎng)不良比例高達(dá)46.2%～62.7%，術(shù)后并發(fā)癥和住院日增加不利于實(shí)現(xiàn)加速康復(fù)[12,26- 28]。術(shù)前營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查十分必要，尤其在胃腸腫瘤患者中應(yīng)常規(guī)開(kāi)展[29]。最新研究[30]顯示，術(shù)前行3周營(yíng)養(yǎng)預(yù)康復(fù)ERAS組比常規(guī)ERAS組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著減少。本研究ERAS組中存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者均進(jìn)行了營(yíng)養(yǎng)預(yù)康復(fù)，但術(shù)后并發(fā)癥未見(jiàn)顯著降低，可能由于ERAS組營(yíng)養(yǎng)干預(yù)時(shí)間短(術(shù)前3～7 d)，難以顯示營(yíng)養(yǎng)預(yù)康復(fù)對(duì)術(shù)后短期臨床結(jié)局的影響所致；此外，研究對(duì)象中高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)比例不高，對(duì)照組雖未進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)預(yù)康復(fù)，對(duì)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的影響亦不大。術(shù)中選擇性留置EN途徑主要是針對(duì)行D2全胃切除術(shù)、高齡、術(shù)后輔助化療等患者，術(shù)后可能存在持續(xù)高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，利于實(shí)現(xiàn)術(shù)后早期EN和出院后繼續(xù)營(yíng)養(yǎng)支持治療[31]。本研究ERAS組術(shù)后EN開(kāi)始時(shí)間早于對(duì)照組，吻合口漏等并發(fā)癥未見(jiàn)增加，以EN為主的術(shù)后營(yíng)養(yǎng)支持模式有助于降低住院總費(fèi)用、縮短術(shù)后住院日[5- 7]。整合的圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)理念配合ERAS流程，使ERAS得以安全有效地開(kāi)展。

本研究尚存在一些不足。第一，單中心臨床實(shí)踐難以確定更大范圍的適用性，有必要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，開(kāi)展多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究。第二，研究有明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)一步探索合并癥多、疑難、危重的外科患者是否適合ERAS流程。第三，研究采用POD作為主要結(jié)局指標(biāo)，是否為目前最恰當(dāng)?shù)目茖W(xué)指標(biāo)尚不明確，有學(xué)者指出患者健康狀態(tài)、術(shù)后生活質(zhì)量等可能是更好的評(píng)價(jià)指標(biāo)[10]。第四，作為一項(xiàng)關(guān)注圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的ERAS研究，營(yíng)養(yǎng)預(yù)康復(fù)干預(yù)尚不充分，對(duì)于存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的胃腸道腫瘤患者術(shù)前宜進(jìn)行時(shí)間更久的ONS等營(yíng)養(yǎng)預(yù)康復(fù)，對(duì)術(shù)后臨床結(jié)局可能更有意義。

綜上，強(qiáng)化術(shù)前營(yíng)養(yǎng)評(píng)估與干預(yù)以及術(shù)后早期EN的ERAS流程在胃腸外科應(yīng)用安全有效，不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生和術(shù)后60 d內(nèi)再入院率的同時(shí)，顯著減少POD和住院總費(fèi)用，有利于胃腸手術(shù)患者更合理地實(shí)現(xiàn)加速康復(fù)。