周榮云，何 珊，朱美芹，朱建中

（1. 揚州大學獸醫(yī)學院，揚州225009；2. 揚州大學比較醫(yī)學研究中心，揚州225009；3.江蘇高校動物重要疫病與人獸共患病防控協(xié)同創(chuàng)新中心，揚州225009；4. 農(nóng)業(yè)與農(nóng)產(chǎn)品安全國際聯(lián)合研究實驗室，揚州225009）

朱建中，揚州大學獸醫(yī)學院教授，博士生導師。 多年來一直從事人和動物天然免疫受體識別、信號通路、免疫調(diào)控和抗感染研究。以第一或通信作者在Immunity、EMBO J、Cancer Res、J Immunol、J Biol Chem、 Mol Immunol等雜志發(fā)表論文16篇，累計影響因子70分；發(fā)表論文引用達1080次。申請發(fā)明專利11項。 2016年獲聘江蘇省特聘教授，2018年度擔任江蘇省雙創(chuàng)團隊領軍人才。目前承擔2項國家自然科學基金和1項國家重點研發(fā)項目課題。

天然免疫系統(tǒng)是機體抵抗病原感染的第一道防線，利用細胞內(nèi)各種模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）識別非自身病原微生物產(chǎn)物，如核酸、蛋白、糖類和脂類等，即病原相關分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs），產(chǎn)生相應免疫應答抑制病原在宿主體內(nèi)的復制增殖，并減輕細胞、組織的損傷。模式識別受體包括Toll樣受體（toll-like receptors，TLRs）、視黃酸誘導基因（retinoic acidinducible gene，RIG）-I樣受體（RIG-Ⅰ-like helicase receptors，RLRs）和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（nucleotide bindingolig omerization domain，NOD）樣受體（NOD-like receptors，NLRs）、C型凝集素樣受體（C-type lectin like receptors，CLRs）以及DNA受體等。其中，Toll樣受體最早被發(fā)現(xiàn)且研究最深入[1]，存在于多種細胞內(nèi)，包括定位在細胞膜上的TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6以及定位在胞漿內(nèi)體膜上的TLR3、TLR7、TLR8和TLR9[2]。RIG-Ⅰ樣受體是一類能夠識別胞質(zhì)RNA成份的受體，包括識別單鏈RNA、5'ppp-dsRNA的RIG-Ⅰ，識別長雙鏈RNA、poly(I:C)的MDA5，以及無信號活性的LGP2[3]。NOD樣受體家族能夠檢測多種細菌成分，是一類C端有亮氨酸重復序列，N端有介導蛋白質(zhì)相互作用的CARD或pyrin等結(jié)構(gòu)域的蛋白，主要包括NOD1、NOD2、NLRP3等[4]。C型凝集素樣受體CLRs是一類主要與糖類結(jié)合的蛋白，含有大約120個氨基酸序列的鈣依賴型的糖類識別區(qū)域（carbohydrate recognition domain，CRD），包抱Ⅰ型的DEC205、MMR，Ⅱ型的Dectin-1、Dectin-2、DNGR-1等受體。DNA識別受體是較晚發(fā)現(xiàn)的PRRs，包括DAI、DDX41、IFI16、AIM2、DHX9、DHX36、DDX60、DNA-PK、MRE11等，主要存在于胞質(zhì)和內(nèi)體膜上。其中，TLR9是最早被鑒定的DNA受體，主要識別富含未甲基化CpG DNA[5]。2013年，陳志堅團隊首次發(fā)現(xiàn)了一種新的核苷轉(zhuǎn)移酶——環(huán)鳥苷-腺苷二磷酸合成酶（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase，cGAS）[6]，識別DNA后能合成第二信使環(huán)鳥苷腺苷二磷酸（cyclic guanosine-adenosine diphosphate，cGAMP），誘導下游信號通路。cGAS作為一種重要的細胞質(zhì)DNA感受器，主要介導I型干擾素的活化。另一種重要的DNA感受器是PYHIN家族（pyrin and HIN domain-containing protein）的γ干擾素誘導蛋白16（γ-interferon-inducible protein 16，IFI16），存在于胞質(zhì)和胞核內(nèi)，靜默狀態(tài)下主要位于細胞核[7-8]。研究顯示IFI16在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，調(diào)控細胞生長、凋亡及分化，自身免疫，病毒抑制，炎性復合體形成等多方面發(fā)揮著重要作用[9]。

病毒感染機體后，模式識別受體與相應配體結(jié)合，激活下游接頭分子，包括線粒體抗病毒信號接頭蛋白（mitochondria antiviral signaling protein，MAVS）[10]，干擾素刺激基因（stimulator of interferon genes，STING），髓樣細胞分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）等，進一步活化轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和IRF3/7，從而誘導干擾素和炎性細胞因子的表達，最終模式識別受體介導的信號轉(zhuǎn)導激活了機體的抗病毒防御機制，抑制病毒的入侵和復制。目前，DNA病毒如人的皰疹病毒、乳頭瘤病毒、腺病毒、乙肝病毒、牛痘病毒、人巨細胞病毒、豬的圓環(huán)病毒、偽狂犬病病毒、非洲豬瘟病毒[11]等入侵機體引起天然免疫應答的機制尚不清楚。為了更好地解決DNA病毒對人類健康和畜牧生產(chǎn)造成的危害，DNA感受器的識別機制及其在抗病毒感染中發(fā)揮的作用正成為現(xiàn)在的研究熱點。本文將主要討論DNA識別受體的種類、細胞內(nèi)定位及其對DNA的識別作用，并根據(jù)已有研究討論DNA被識別后誘導了哪些信號通路，這些信號通路又是如何進行調(diào)節(jié)。此外，已知的DNA受體多種多樣，而這些受體間是否存在相互作用，以及它們對病毒感染采取了怎樣的防御策略都值得我們深入探討。

1 DNA受體

病原微生物感染細胞所釋放的DNA分子大部分位于胞漿中，并具有病原特異性，而哺乳動物細胞自身的DNA主要存在于細胞核內(nèi)，兩種DNA分子能被機體區(qū)別，從而有效識別外來DNA，激活免疫應答。但是，機體如何區(qū)分自我及非自我DNA的機制尚不清晰。已報道的DNA受體有數(shù)十種，分布在不同類型的細胞內(nèi)，包括淋巴細胞巨噬細胞、樹突狀細胞和非專職免疫細胞（角質(zhì)細胞、纖維細胞），但只有少數(shù)DNA受體的作用通過研究被揭示或發(fā)現(xiàn)。

Toll樣受體9（TLR9）是第一個被報道的參與識別DNA的模式識別受體。TLR9主要在漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）及B細胞內(nèi)表達，靜息狀態(tài)時定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上[12]。TLR9能特異性結(jié)合未甲基化的CpG DNA，活化的TLR9與CpG形成一種馬蹄狀的2∶2的復合物[13]，并從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)位到內(nèi)體-溶酶體，在內(nèi)體蛋白酶水解酶剪切后具備信號轉(zhuǎn)導功能[14]。

第二類DNA識別受體包括環(huán)鳥苷-腺苷二磷酸合成酶 (cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase, cGAS)，AIM2（absent in melanoma 2）等主要位于細胞質(zhì)的受體，主要識別序列非依賴性的雙鏈DNA（dsDNA）。其中，cGAS是最近發(fā)現(xiàn)的胞漿DNA受體[6]，能識別各種形式的dsDNA。有研究顯示cGAS同樣能被DNA-RNA復合物活化[13]。除識別外源DNA外，cGAS也具有調(diào)節(jié)釋放到胞漿中的自身DNA的功能[15]。cGAS具有酶活性，通過磷酸戊糖骨架與雙鏈DNA結(jié)合后，形成2∶2的復合物[16]，催化ATP和GTP生成第二信使cGAMP（cyclic GMP-AMP）。AIM2是PYHIN家族蛋白，由1個PYRIN結(jié)構(gòu)域及1-2個HIN結(jié)構(gòu)域構(gòu)成[16]，通過HIN結(jié)構(gòu)域結(jié)合dsDNA，PYRIN結(jié)構(gòu)域則招募下游接頭蛋白ASC，從而激活caspase1，活化的caspase1參與IL-1β和IL-18的成熟、分泌[19-20]。

最后一類是定位在細胞核及胞漿內(nèi)的DNA受體，主要包括干擾素誘導蛋白16（IFI16）、RNA聚合酶III（RNA Pol III）和MRN復合物（Mre11-Rad50-Nbs1 complex）。與其他DNA受體相似，這類受體在識別DNA，激活天然免疫過程中也發(fā)揮著重要作用。此外，這些受體能參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄與DNA損傷修復等環(huán)節(jié)。IFI16也屬于PYHIN蛋白家族，靜默狀態(tài)下主要分布在核內(nèi)，乙?；竽芫奂诎|(zhì)中[21]。IFI16識別DNA的方式與AIM2類似[22]，結(jié)合DNA后形成絲狀寡聚物，激活下游信號通路。有報道顯示，IFI16不但能識別多種病毒dsDNA，還能被ssDNA活化[23]，而DNA鏈越長（一般需大于150 bp），IFI16結(jié)合的親和力越好。盡管IFI16主要在細胞核內(nèi)表達，但它不識別細胞自身的DNA，這種區(qū)分病原與細胞DNA的機制尚不清楚，可能與IFI16能識別裸露DNA的長度有關，而宿主細胞DNA通常與組蛋白結(jié)合，阻止了IFI16的接觸[24]。RNA聚合酶III是一種由多基因編碼的寡聚蛋白，在胞質(zhì)和胞核內(nèi)均有分布，主要參與一些小RNA的轉(zhuǎn)錄、合成及加工。與其他DNA受體直接識別途徑不同的是，RNA聚合酶III與胞質(zhì)poly(dA∶dT)結(jié)合，并將其轉(zhuǎn)錄為5'-PPP dsRNA，這種RNA被RIG-1識別后通過RIG-1-MAVS信號通路途徑介導干擾素的表達[25]。RNA聚合酶III存在于很多細胞內(nèi)并發(fā)揮多種生物學功能，但只在人的細胞系內(nèi)對poly(dA:dT)產(chǎn)生應答，因此，RNA聚合酶III介導的DNA識別途徑仍需進一步認證。

2 DNA識別信號通路

模式識別受體介導的DNA識別最終啟動了機體天然免疫系統(tǒng)的應答，并引發(fā)一系列連鎖的免疫效應反應，包括I型干擾素和炎性細胞因子的表達、細胞凋亡等。研究表明這些豐富的DNA受體是通過多種信號途徑來支持機體的免疫防御。TLR9識別CpG DNA后形成二聚體，在跨膜蛋白UNC93B和高爾基體介導下從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜轉(zhuǎn)位到內(nèi)體室內(nèi)，接著招募下游接頭蛋白MyD88。MyD88與TRAF6、IRAK4形成復合物激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB；與TRAF6、IRAK4、IRAK1結(jié)合并磷酸化轉(zhuǎn)錄因子IRF7，磷酸化的IRF7（pIRF7）和活化的NF-κB轉(zhuǎn)位到細胞核內(nèi)，分別上調(diào)I型干擾素和炎性細胞因子的表達[22]（圖1）。此外，RNA聚合酶III介導的信號轉(zhuǎn)導也具有重要的生理意義。識別富含AT的雙鏈DNA中poly(dA:dT)后，RNA聚合酶III在核內(nèi)將其轉(zhuǎn)錄為RNA，并在5'端進行三磷酸修飾后被轉(zhuǎn)移到胞質(zhì)中。5'-PPP RNA作為特異性配體被模式識別受體RIG-1結(jié)合，RIG-1招募接頭蛋白MAVS，MAVS發(fā)生共聚化并通過TRAF6、TRAF2/5分別激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和IRF3，進而分別誘導核內(nèi)炎性細胞因子和干擾素的轉(zhuǎn)錄和表達[26]（圖2）。除RNA聚合酶III，胞質(zhì)DNA受體DAI也能直接識別poly(dA∶dT)[27]，并通過RIG-1-MAVS途徑轉(zhuǎn)導信號，但DAI具有細胞特異性，因此RNA聚合酶III可能是這種DNA應答路徑的補充。

圖1 CpG DNA激發(fā)的TLR9信號識別通路Fig.1 TLR9 signaling pathway triggered by CpG DNA

圖2 RNA聚合酶III介導的信號轉(zhuǎn)導Fig.2 RNA polymerase III signaling pathway

自2013年發(fā)現(xiàn)DNA受體cGAS后，大量研究證實cGAS-cGAMP-STING信號途徑是機體最經(jīng)典的DNA應答途徑（圖3）。cGAS能結(jié)合各種形式的dsDNA，包括DNA病毒、反轉(zhuǎn)錄病毒、胞內(nèi)寄生菌等釋放的DNA，催化ATP、GTP合成第二信使環(huán)形二核苷酸cGAMP，這種二核苷酸與菌體產(chǎn)生的環(huán)形二核苷酸（cyclic dinucleotides，CDNs）不同，是通過2'-5'磷酸二酯鍵連接。cGAS的這種酶特性與寡腺苷酸合成酶（oligoadenylate synthetase，OAS）相似[28]。生成的cGAMP可經(jīng)縫隙連接擴散至相鄰細胞，將信號側(cè)向傳遞[29]，并與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白STING結(jié)合，STING形成二聚體后轉(zhuǎn)位到高爾基體膜及核周附近，在泛素連接酶TRIM32、TRIM56和下游TBK1介導下分別發(fā)生泛素化和磷酸化[30-32]，活化的STING磷酸化TBK1。一方面，磷酸化的TBK1

3 cGAS-STING信號通路的調(diào)節(jié)

DNA刺激機體誘導干擾素的表達是通過多種DNA信號轉(zhuǎn)導途徑，而免疫系統(tǒng)的過度應答會造成一些自身免疫疾病，如系統(tǒng)性紅瘡狼斑（systemic lupus erythematosus, SLE）、艾卡迪綜合征（Aicardi-Goutieres syndrome，AGS）。因此，合理調(diào)控以cGAS-STING為代表的免疫信號通路對機體健康非常重要。

首先，cGAS是識別DNA、傳遞信號的發(fā)起點，為避免其過度活化，一般通過翻譯后修飾改變蛋白的化學特性和結(jié)構(gòu)特征來調(diào)節(jié)其活性，包括磷酸化、乙酰化、泛素化、糖基化等。研究發(fā)現(xiàn)，在胞質(zhì)內(nèi)羧肽酶CCP5、CCP6 缺失的細胞內(nèi)，cGAS的272位谷氨酸（Glu）經(jīng)微管蛋白酪氨酸連接酶樣酶6（tubulin tyrosineligase-like 6，TTLL6）作用發(fā)生聚戊二酰化，聚戊二?；墓劝彼徭溎茏柚筩GAS和dsDNA的結(jié)合；而TTLL4能單戊二酰化cGAS蛋白302位Glu，從而抑制cGAS的酶活性[34]。病毒感染后，TTLL4、TTLL6的表達和cGAS的谷氨?；綍@著降低，從而快速產(chǎn)生免疫應答。這種可逆性的修飾作用可能是改變cGAS活性的反饋調(diào)節(jié)機制（圖3）。除了谷氨?；?，cGAS能被Akt磷酸化，Akt是一種靠近cGAS催化基序的殘基。在病毒入侵后，感染Akt被活化并磷酸化人cGAS的305位絲氨酸（Ser）或鼠cGAS的291位Ser[35]。磷酸化的cGAS合成cGAMP的酶活性受抑制，導致免疫應答受損（圖3）。此外，還有一種翻譯后修飾叫小泛素樣修飾（SUMOylation），能在病毒感染早期抑制cGAS的降解。有報道一種去小泛素樣酶SENP2在感染后期能通過泛素-蛋白酶體途徑和分子伴侶介導的自噬途徑分別促進cGAS和STING的降解[36]（圖3）。除了翻譯后修飾，自噬也參與了cGAS的信號調(diào)控。在免疫應答過程中，cGAS和自噬調(diào)節(jié)因子Beclin1相互作用，Beclin1釋放 Rubicon，激活自噬通路，同時抑制cGAS的酶活性[37]（圖3），并通過自噬消除胞質(zhì)內(nèi)DNA。cGAS的活性不僅受機體自身調(diào)控，還受到病原分子的影響，后者通過抑制cGAS以實現(xiàn)免疫逃避。（pTBK1）與轉(zhuǎn)錄因子IRF3接觸，使其磷酸化并形成二聚體，激活的IRF3進入細胞核啟動I型干擾素的轉(zhuǎn)錄與表達。另一方面，pTBK1也能經(jīng)TRAF6活化轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，進而上調(diào)細胞炎性因子的表達。在cGAS-STING信號通路中，STING作為接頭蛋白發(fā)揮了重要的信號中轉(zhuǎn)站的作用，但研究顯示STING也能直接識別細菌環(huán)形二核苷酸CDN（包括cAMP和cGMP）并誘導干擾素對病原入侵的應答[33]，STING的這種功能可能是機體用于應對病原免疫逃避的一種策略。

其他DNA受體所介導的信號途徑大多彼此相通，例如DAI、IFI16、DDX46等受體也可通過接頭蛋白STING傳遞信號（圖3）；而AIM2、胞質(zhì)內(nèi)IFI16則能招募ASC，激活炎性復合體通路，誘發(fā)細胞焦亡（圖4）。這些受體相互聯(lián)系形成復雜的DNA應答信號通路網(wǎng)。

圖3 DNA激發(fā)的cGAS-STING信號傳導途徑及其調(diào)控Fig.3 cGAS-STING signaling pathway

圖4 AIM2介導的炎性小體活化通路Fig.4 AIM2 signaling pathway

其次，STING介導了多種DNA受體的信號轉(zhuǎn)導，在天然免疫過程中發(fā)揮著重要作用，因而受到許多信號分子的調(diào)節(jié)。2009年，Zhong及其團隊研究發(fā)現(xiàn)泛素連接酶RNF5介導的K48連接的泛素化能降解STING蛋白，第150位賴氨酸是RNF5泛素作用位點[38]，接著又找到另一種泛素連接酶RNF26能作用在STING同一位點，保護蛋白的穩(wěn)定[39]。除了泛素化，STING也能被磷酸化，從而減弱免疫信號。STING與相應配體（cAMP、cGMP或cGAMP）結(jié)合后轉(zhuǎn)位到高爾基體膜上，ULK1磷酸化STING第366位絲氨酸，阻斷IRF3與STING的連接[40]，進而抑制IRF3的活化，但不影響NF-κB通路。這表明兩條通路應該相互獨立，可能是機體應對病原免疫逃避的一種策略。此外，另一種有趣的調(diào)控方式是通過NOD樣受體——NLRC3直接與STING結(jié)合來減弱STING對TBK1的招募，抑制下游信號通路[41]。與cGAS相似，STING的活性也能被病毒蛋白抑制，例如丙肝病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白4B（NS4B）、人乳頭瘤病毒蛋白E7、腺病毒的E1A蛋白以及kaposi肉瘤相關孢疹病毒的vIRF1[42-44]。

4 受體間的相互作用

目前已發(fā)現(xiàn)十余種DNA識別受體，但是細胞內(nèi)為什么會存在這么多受體？這些受體之間是否存在相互關系，又是如何彼此影響，形成DNA識別信號通路網(wǎng)絡？這些問題的解決對我們深入認識DNA病毒感染具有重要的意義，能幫助我們構(gòu)建更有效的疾病防御方法。作為最重要的兩種DNA受體，cGAS和IFI16的相互關系已經(jīng)成為目前的研究熱點。相較于cGAS較完善的DNA識別機制，IFI16的DNA識別研究還很缺乏，與依賴于STING的信號通路的關系也尚不清楚。已知cGAS對不同種類雙鏈（dsDNA）的親和力差異很大[45]，且不能識別單鏈（ssDNA）[46]。但IFI16既能識別dsDNA，又能與ssDNA結(jié)合，說明兩種受體可能互為補充。 2014年，Hansen等[47]發(fā)現(xiàn)cGAS、IFI16和STING在抗單核增生性李斯特菌感染人巨噬細胞中發(fā)揮著重要作用，三種基因被沉默后，檢測到下游TBK1的磷酸化水平降低，同時IFN誘導表達下調(diào)。共聚焦顯示IFI16與cGAS在DNA刺激后能在細胞質(zhì)中共定位，激活STING，結(jié)果表明IFI16能放大依賴于cGASSTING的信號活性。隨后，研究證實弗朗西斯菌感染細胞后，IFI16與cGAS能協(xié)同誘導干擾素的表達[48]。同樣，在HSV病毒感染的人包皮成纖維細胞內(nèi)，IFI16發(fā)揮主要病毒識別作用，病毒基因組DNA可在胞核四周與IFI16形成灶點，而cGAS通過促進IFI16蛋白的穩(wěn)定表達，參與病毒感染的應答。抑制胞內(nèi)cGAS的表達后，IFI16蛋白會逐漸降解，半衰期變短，但IFI16并不影響cGAS的活性。對比研究發(fā)現(xiàn)DNA轉(zhuǎn)染刺激時，cGAS和IFI16分別在早期和晚期發(fā)揮DNA應答作用[49]。此外，最近在人巨噬細胞和角質(zhì)細胞中的研究均從不同的角度揭示了兩種DNA受體在信號通路活化過程中的協(xié)同作用：在巨噬細胞中，IFI16和cGAS均參與DNA病毒的識別，而IFI16能調(diào)節(jié)STING早期的活性，影響STING的二聚化和磷酸化，同時參與招募TBK1。當IFI16表達被干擾后，cGAS合成cGAMP的能力減弱[50]；同樣在角質(zhì)細胞內(nèi)，IFI16和cGAS對DNA誘導的免疫應答的完全活化是必不可少的；不同的是，在DNA介導下，IFI16能與cGAS形成一種復合物，但不影響第二信使cGAMP的產(chǎn)生。當STING識別cGAMP或其他環(huán)二核苷酸時，IFI16能促進STING的磷酸化和轉(zhuǎn)位[51]。以上數(shù)據(jù)均反映出在病原感染過程中，宿主DNA受體cGAS和IFI16可以相互影響，共同識別胞質(zhì)DNA，激活以產(chǎn)生I型干擾素為主的天然免疫應答（圖3）。

5 DNA識別信號通路對抗感染的作用

針對病毒感染和病毒的免疫逃逸，機體主要采取充分利用免疫受體介導的信號通路的防御策略。DNA病毒、反轉(zhuǎn)錄病毒、胞內(nèi)寄生菌、寄生蟲等均能釋放外源DNA，宿主因此進化出不同的DNA受體進行特異性識別，或協(xié)同識別相應配體。據(jù)報道，皰疹病毒感染細胞后，釋放的病毒基因組DNA能被cGAS、IFI16識別[52]；胞質(zhì)內(nèi)線粒體DNA在病毒刺激下被釋放，從而激活cGAS-STING通路[53]；感染的細胞內(nèi)，病毒粒子能包裹STING，將其轉(zhuǎn)運至相鄰細胞內(nèi)，從而抑制HSV的擴散[54]，相似的是，cGAMP也能被病毒粒子轉(zhuǎn)運到未感染細胞內(nèi)，加速抗病毒免疫應答[55]。通過構(gòu)建受體缺失的動物模型或穩(wěn)定細胞系，發(fā)現(xiàn)動物和細胞更易被病毒感染，且產(chǎn)生免疫應答的能力減弱或喪失。此外，胞內(nèi)寄生菌感染同樣能驅(qū)動干擾素活化，如：AIM2在樹突細胞中能識別布魯氏菌釋放的DNA，誘導IL-1β分泌，以抑制細菌感染[56]；結(jié)核分支桿菌DNA被cGAS結(jié)合后，通過STING-TBK1信號的活化誘導細胞產(chǎn)生自噬[57]；李斯特單核增生菌的基因組被DDX41受體識別，能激活免疫應答[58]。另外，據(jù)報道寄生蟲在其生長的某些階段也能進入細胞，從而被DNA受體識別，觸發(fā)免疫應答。例如：剛地弓形蟲、克氏錐蟲能被TLR9識別[59-60]；惡性瘧原蟲、伯氏瘧原蟲感染的紅細胞能明顯上調(diào)依賴于STING的干擾素的表達，盡管還未證實其識別受體[61]。大量數(shù)據(jù)表明，依賴于STING的干擾素的活化在抗病原感染過程中發(fā)揮著極其重要的作用。

6 總結(jié)

近年來，隨著人們對病原DNA作為一種重要PAMP，誘導機體產(chǎn)生天然免疫應答機制的研究越來越重視，更多的DNA受體被發(fā)現(xiàn)，這些受體所介導的信號通路也逐漸被揭示。其中，以cGAS、IFI16為代表的DNA受體對細菌和病毒感染所產(chǎn)生的應答是機體免疫防御的重要組成部分。本文主要闡述了最近在DNA識別信號通路研究上所取得的一些認識和進步，包括不同DNA受體在配體識別機制和信號傳導途徑上的差異，機體對信號通路如何進行調(diào)控，受體在特定細胞內(nèi)對病原的識別是否有相互作用，以及受體在不同細胞內(nèi)發(fā)揮怎樣的抗菌、抗病毒作用等。隨著研究的深入，仍有一些關鍵問題需要被解決。比如，胞質(zhì)DNA受體為什么能識別細胞核內(nèi)病毒？如何區(qū)分外源DNA和自身DNA？這些受體介導的DNA刺激應答如何影響細胞凋亡等生理過程？感染的不同階段，信號如何進行調(diào)節(jié)？對DNA刺激免疫應答的進一步研究對我們研制病毒疫苗、控制感染和自身免疫疾病治療都具有指導意義。