汪 洋

(解放軍第252醫(yī)院,河北 保定 071000)

非酒精性脂肪性肝炎是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)，并以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪蓄積為主要特征的代謝應(yīng)激性肝臟損傷。本病按照病程發(fā)展可分為非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎以及相關(guān)肝纖維化和肝硬化，非酒精性脂肪性肝炎是其中重要的中間環(huán)節(jié)，本階段若給予正確及時(shí)的診療，可有效預(yù)防或延緩肝纖維化和肝硬化的發(fā)生，但若失治誤治，則預(yù)后大多不良，部分患者甚至并發(fā)肝衰竭，嚴(yán)重威脅其生命安全[1-2]。目前，西醫(yī)尚無(wú)治療非酒精性脂肪性肝炎的特效藥物，基本藥物主要包括降脂藥、保肝降酶藥、胰島素抵抗改善藥等，但均存在療效不明顯和毒副作用嚴(yán)重等弊端[3]。中醫(yī)治療非酒精性脂肪性肝炎存在獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其注重整體治療，毒副作用少，配合西醫(yī)治療可提高療效和患者治療依從性。2014年1月—2017年2月，筆者觀察了復(fù)方熊膽粉配合枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎療效對(duì)肝功能、肝纖維化及血脂指標(biāo)和血清基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)、抑制因子(TIMP-1)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇我院上述時(shí)期收治的非酒精性脂肪性肝炎患者64例，西醫(yī)診斷參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[4]中擬定標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對(duì)痰濕阻滯、瘀血阻絡(luò)證的規(guī)定[5]，主癥：肋脅脹痛或刺痛，身體困頓，倦怠乏力，口唇色暗；次癥：痰多欲嘔，體型肥胖，腹脹，氣短，胸悶，大便稀溏；舌脈：舌質(zhì)暗，舌邊或舌尖有瘀斑或瘀點(diǎn)，舌邊有齒痕，舌苔厚白，脈滑或弦澀。患者年齡18～70歲，近3個(gè)月未服用嚴(yán)重影響肝腎功能的藥物，肝/脾CT比值<1，近1個(gè)月未參加過其他臨床試驗(yàn)，均知情同意參與本次研究，并簽署知情同意書。排除病毒性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性肝病等原因?qū)е碌闹靖握撸喜⑿?、腦、腎、肺等嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者，合并乙型和丙型病毒性肝炎、肝硬化及原發(fā)性肝癌者，妊娠待產(chǎn)者，精神病患者。將患者隨機(jī)分為2組：觀察組32例，男23例，女9例；年齡 23～65(35.5±4.3)歲；病程 1～3(2.2±0.5)年。對(duì)照組32例，男21例，女11例；年齡 21～67(37.3±4.5)歲；病程 1～3(2.3±0.7)年。2組性別、年齡、病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 2組均給予控制飲食、嚴(yán)禁飲酒、適量運(yùn)動(dòng)及減輕體質(zhì)量等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組在以上治療基礎(chǔ)上給予枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊(北京韓美藥品有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20030087，規(guī)格：250 mg×30粒) 口服，500 mg/次，3次/d，連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服自擬復(fù)方熊膽粉顆粒，主要成分為熊膽、茵陳、白術(shù)、澤瀉、山楂、北柴胡、甘草，按一定比例配伍，由本院制劑室分別打成細(xì)粉，過60 目篩，裝袋，每袋25 g，1袋/次，3次/d，飯前溫開水沖服, 連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) ①實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)：分別取患者治療前后晨起空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)肝功能指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平和血脂指標(biāo)總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)及高密度脂蛋白(HDL-C)水平，使用放免法檢測(cè)肝纖維指標(biāo)Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(CⅣ)、層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸酶(HA)水平，使用ELISA 法檢測(cè)血清MMP-13和TIMP-1水平。② 綜合療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。治愈:治療后臨床癥狀和體征均消失，B 超提示肝臟基本恢復(fù)正常，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，血清TG 下降40%以上，TC 下降20%以上；顯效:治療后臨床癥狀和體征基本消退，B 超提示肝臟病情分級(jí)下降2級(jí)，肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常，血清TG 下降 20%～40%，TC 下降 10%～20%；有效:治療后臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，B 超提示肝臟病情分級(jí)下降1級(jí)，肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常，血清TG下降20%～40%，TC下降10%～20%；無(wú)效:治療后臨床癥狀和體征未得到任何改善，上述各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。治愈+顯效+有效=總有效。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療后2組血清ALT和AST水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組ALT和AST水平均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 治療后2組血清PCⅢ、CⅣ、LN、HA水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組PCⅢ、CⅣ、LN、HA水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后血脂水平比較 治療后2組HDL-C水平均明顯升高(P均<0.05)，TC、TG、LDL-C水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組血脂水平指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后血清MMP-13和TIMP-1水平比較 治療后，2組血清MMP-13和TIMP-1水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組MMP-13和TIMP-1水平均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后血脂水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表4 2組治療前后血清MMP-13和TIMP-1水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.52組綜合療效比較 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組綜合療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

非酒精性脂肪性肝炎起病隱匿，患者癥狀表現(xiàn)及肝功能受損程度不一，是臨床隱源性肝硬化的重要病因之一，也是導(dǎo)致肝衰竭甚至肝癌的重要原因[6]。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)表明，非酒精性脂肪肝炎國(guó)外發(fā)病率為17%～25%，我國(guó)部分地區(qū)的發(fā)病率高達(dá)30%，其中30%～40%的患者合并進(jìn)展性肝纖維化，10%～15%的患者并發(fā)肝硬化[7]，3%的患者進(jìn)展至最終的肝衰竭[8]。非酒精性脂肪性肝炎的病理機(jī)制較為復(fù)雜，其具體發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。病理學(xué)研究表明，非酒精性脂肪肝患者多伴有脂代謝紊亂，導(dǎo)致肝細(xì)胞攝取過量游離脂肪酸(FFA)，F(xiàn)FA具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，不僅能夠損傷肝細(xì)胞膜，還能夠使三酰甘油等脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)大量合成與堆積，導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生變性、壞死，誘發(fā)肝纖維化的發(fā)生[9]。馮高飛等[10]研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪性肝炎患者均伴有不同程度的肝纖維化，并認(rèn)為肝纖維化程度與疾病進(jìn)展為肝硬化及肝癌存在正相關(guān)。在血清肝纖維化四項(xiàng)中，PCⅢ水平可反映出肝纖維合成狀況和炎癥反應(yīng)程度，其與肝纖維化病變程度密切相關(guān)；HA、LN、CⅣ是細(xì)胞基底膜的主要成分，均能夠靈敏地反映出纖維化程度，因而也是臨床常用的評(píng)估肝纖維化的早期標(biāo)志之一。李紫瓊等[11]研究發(fā)現(xiàn)，正常人機(jī)體內(nèi)MMPs 和TIMPs 水平大致處于一種平衡狀態(tài)中，當(dāng)二者比例失調(diào)時(shí)，可導(dǎo)致膠原纖維積累，是誘發(fā)肝纖維化形成的重要因素。

中醫(yī)將非酒精性脂肪性肝炎歸屬為“肝癖(痞)”范疇，認(rèn)為患者飲食不節(jié)，情志失暢，起居無(wú)常，久而引發(fā)肝失疏泄，脾失健運(yùn)，痰濁內(nèi)蘊(yùn)，濕邪內(nèi)盛，氣機(jī)阻滯，血行瘀滯，加上久病腎精虧損，肝、腎、脾三臟功能失調(diào)，濕、熱、痰、瘀互結(jié)于肝，終成此病。故本病病位雖在肝，但與肝、腎、脾關(guān)系密切，氣滯、痰濕、血瘀為其病理產(chǎn)物，治療當(dāng)以清肝瀉火、泄?jié)峄?、利濕祛瘀為法。本研究所用?fù)方熊膽粉方中以熊膽為君藥，具有清肝利膽、清熱解毒之功。茵陳、澤瀉共為臣藥，其中茵陳解毒、利濕、退黃；澤瀉滲濕、利水、消痰。白術(shù)、山楂、北柴胡共為佐藥，其中白術(shù)健脾補(bǔ)氣、燥濕利水；山楂化積消食、行氣祛瘀；北柴胡疏肝解郁。甘草調(diào)和諸藥為使。全方配伍，共奏清肝瀉火、泄?jié)峄?、利濕祛瘀之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，熊膽對(duì)由D-氨基半乳糖、四氯化碳等化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的急慢性肝損傷具有明顯的保護(hù)作用[12]；茵陳能有效保護(hù)肝細(xì)胞膜的完整性，可預(yù)防肝細(xì)胞壞死，改善肝臟微循環(huán)，增強(qiáng)肝臟解毒功能，并具有促進(jìn)膽汁分泌和擴(kuò)張膽管括約肌等利膽作用[13]；白術(shù)中的親脂性天然產(chǎn)物具有顯著降脂和保肝作用[14]；澤瀉中的卵磷脂和膽堿類物質(zhì)均具有一定的抗脂肪肝作用，澤瀉水提取物和醇提取物均能夠顯著降低高血脂癥小鼠模型的血脂水平[15]；山楂能夠有效降低高脂飼料所致SD大鼠肝組織內(nèi)總膽固醇和丙二醛水平，減輕脂肪酸對(duì)肝細(xì)胞的毒性作用，降低ALT和AST水平，從而達(dá)到保肝和調(diào)節(jié)血脂的作用[16]；北柴胡皂苷具有抑制肝損傷、降低轉(zhuǎn)氨酶活性、預(yù)防脂肪肝和纖維增生及促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用[17]；甘草能夠有效抑制乙肝病毒細(xì)胞表面的抗原感染，對(duì)肝細(xì)胞具有保護(hù)作用[18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后總有效率顯著高于對(duì)照組，ALT、AST、PCⅢ、CⅣ、LN、HA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、MMP-13及TIMP-1改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組。提示復(fù)方熊膽粉配合枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊能夠顯著改善非酒精性脂肪性肝炎患者肝功能，控制肝纖維化進(jìn)程,調(diào)節(jié)脂代謝紊亂,且療效較單純西醫(yī)治療更好,值得臨床推廣應(yīng)用。