戴義國 紀(jì)東 趙璟 桂曉鐘

慢性鼻-鼻竇炎是耳鼻咽喉頭頸外科常見疾病，以鼻塞、流涕、嗅覺減退、頭面部疼痛為主要表現(xiàn)，是鼻和鼻竇黏膜慢性炎癥疾病[1]。根據(jù)國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查，我國CRS的總患病率為8.0%，其中男性患病率（8.79%），略高于女性（7.28%），大約對大陸1.07億人口產(chǎn)生著影響，并造成了巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。國外學(xué)者證實相對于充血性心衰、心絞痛、COPD（慢性阻塞性肺?。┖捅惩吹幕颊?，CRS患者往往在身體疼痛及社會功能方面表現(xiàn)更差[3]。既往研究發(fā)現(xiàn)部分合并有哮喘或者鼻息肉的CRS患者手術(shù)療效往往不佳[4，5]。如何預(yù)測CRS手術(shù)療效并指導(dǎo)圍手術(shù)期治療，以提高CRS患者整體療效，減輕患者病痛，減少醫(yī)患糾紛，日益成為鼻科學(xué)者無法回避的問題。本研究連續(xù)觀察172例CRS患者，旨在探究影響CRS手術(shù)后療效的相關(guān)因素，盡可能為CRS患者手術(shù)療效的預(yù)測提供客觀指標(biāo)。

資料與方法

1 一般資料

選取2015年1月～2017年1月就診于蕪湖市第二人民醫(yī)院的172例確診為CRS的患者作為研究對象。根據(jù)術(shù)前鼻內(nèi)鏡檢查鼻息肉的合并情況，我們將所有172例CRS患者分為CRSwNP組（慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉組）和CRSsNP組（慢性鼻-鼻竇炎不伴鼻息肉組），其中男120例，女52例，年齡17～79歲，平均（46.5±14.2）歲，所有患者均符合 EPOS 2012[1]（歐洲鼻竇炎、鼻息肉診療意見書（2012年）及我國昆明指南[7]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前一月內(nèi)使用抗生素及糖皮質(zhì)激素治療；②單側(cè)鼻腔、鼻竇病變；③后鼻孔息肉；④真菌性上頜竇炎；⑤有寄生蟲感染病史；⑥不能配合術(shù)后隨訪。

2 方法

2.1 資料收集

收集所有納入本研究的CRS患者臨床資料。納入性別、年齡、外周血EOS（嗜酸性粒細(xì)胞）比例、組織EOS浸潤比例以及哮喘的合并情況。術(shù)前對每例患者鼻塞、流涕、頭面痛以及嗅覺減退四個癥狀進(jìn)行VAS評分，同時完善術(shù)前Lund-Mackay評分及Lund-Kennedy評分。對每例患者數(shù)據(jù)建立檔案。

2.2 療效評定及分組依據(jù)

療效評定依據(jù)昆明指南分為：①病情完全控制。②病情部分控制。③病情未控制。將病情完全控制和病情部分控制歸為有效組，病情未控制歸為無效組。

2.3 組織病理學(xué)檢查

留取患者術(shù)中切除的病理組織包括鼻息肉、息肉樣變的中鼻甲以及鼻道竇口水腫的黏膜，經(jīng)10%甲醛固定、石蠟包埋、切片后，進(jìn)行HE染色，由我院病理科醫(yī)師及本科室醫(yī)師各1名共同用光學(xué)顯微鏡在×400倍視野下進(jìn)行觀察，隨機(jī)選取5個高倍鏡視野（high power field,HPF），分類計數(shù)淋巴細(xì)胞、EOS、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，取均數(shù)計算組織EOS浸潤比例。

2.4 隨訪工作

術(shù)后1個月內(nèi)每周隨訪1次，術(shù)后2～3月每月1次，3～12個月每2個月1次。隨訪截至2018年1月。

3 統(tǒng)計學(xué)處理

利用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理、分析。計量資料采用t檢驗和非參數(shù)檢驗分別評價正態(tài)分布（±s）及非正態(tài)分布（中位數(shù)[25分位數(shù)；75分位數(shù)]）資料組間差異。計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。所有因素以“Enter”法進(jìn)行多因素的二分類Logistis回歸分析。采用ROC曲線計算組織EOS浸潤比例對CRSwNP手術(shù)療效預(yù)測的最佳截斷值。

結(jié)果

1 一般情況

所有172例CRS患者術(shù)后進(jìn)行1年隨訪，無效45例（26.2%），有效127例（73.8%）。其中CRSwNP有效率為69.4%（86/124），CRSsNP有效率為85.4%（41/48），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。組織 EOS浸潤比例在CRSwNP（32.53±25.24）中大于CRSsNP（19.28±22.69）（P=0.02）。

2 單因素分析

單因素分析顯示，CRSwNP患者在 Lund-Mackay評分、Lund-Kennedy評分、VAS評分、組織EOS比例、外周血EOS比例上的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而CRSsNP患者僅在組織EOS比例、外周血EOS比例以及是否伴有哮喘上的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 1、2。

表2 影響CRSsNP手術(shù)療效的單因素分析

3 多因素的二分類Logistis回歸分析

以是否有效作為自變量，將性別、年齡、術(shù)前Lund-Mackay評分、Lund-Kennedy評分、VAS評分、組織EOS比例、外周血EOS比例以及是否合并哮喘作為協(xié)變量。分析結(jié)果顯示組織EOS比例是影響CRSwNP患者鼻內(nèi)鏡手術(shù)療效的獨立危險因素（P＜0.05），而在CRSsNP中無因素進(jìn)入回歸模型。見表3。

表3 影響CRSwNP手術(shù)療效的多因素Logistic回歸分析

4 組織EOS比例對CRSwNP患者鼻內(nèi)鏡手術(shù)療效的預(yù)測價值

ROC曲線顯示組織EOS比例對CRSwNP患者鼻內(nèi)鏡手術(shù)療效預(yù)測的最佳截斷值為38.4%，此時AUC=0.851，對應(yīng)的敏感度為89.5%，特異度為72.1%，見圖1。

圖1 組織EOS比例預(yù)測CRS手術(shù)療效的ROC曲線，AUC=0.851，95%CI為 1.037-1.086

討論

CRS作為一種異質(zhì)性疾病，其病因極其復(fù)雜，可能包括外在的感染、非感染因素和內(nèi)在的遺傳及其他后天獲得性因素[6]。目前CRS的治療主要依賴藥物和手術(shù)。指南[7]推薦對于鼻道竇口存在明顯解剖異常、伴有鼻息肉、經(jīng)藥物治療癥狀不能明顯改善以及合并顱內(nèi)、眶內(nèi)并發(fā)癥的CRS患者首選鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療。相對于傳統(tǒng)藥物治療，鼻內(nèi)鏡手術(shù)擁有創(chuàng)傷小、保護(hù)鼻腔正常黏膜、減輕術(shù)后竇腔瘢痕形成以及改善鼻腔鼻竇通氣引流功能的優(yōu)勢[8]。本研究對172例CRS患者手術(shù)后1年進(jìn)行療效評估得出，總有效率為73.8%（127/172），伴有鼻息肉的CRS（CRSwNP）患者術(shù)后1年有效率僅為69.4%（86/124），低于CRSsNP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。CRSwNP術(shù)后1年無效率達(dá)到30.6%（38/124）。王成碩等[9]研究發(fā)現(xiàn)CRSwNP患者術(shù)后2年復(fù)發(fā)率達(dá)55.6%，Larsen等[9]報道CRSwNP患者術(shù)后3年以上復(fù)發(fā)率更是高達(dá)75%[10]，提示CRS尤其是伴有鼻息肉的CRS患者手術(shù)遠(yuǎn)期療效不佳。

本研究納入了年齡、性別、術(shù)前Lund-Mackay評分、Lund-Mackay評分、VAS評分、組織EOS比例、外周血EOS比例以及是否合并哮喘8個可能影響CRS手術(shù)療效的因素。我們通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，影響CRSwNP及CRSsNP手術(shù)療效的因素不完全一樣。在CRSwNP中，術(shù)前Lund-Mackay評分、Lund-Mackay評分、VAS評分、組織EOS比例、外周血EOS比例以及哮喘合并情況的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而在 CRSsNP 中，僅組織 EOS比例、外周血EOS比例以及是否合并哮喘的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic回歸分析得出，組織EOS比例是影響CRSwNP手術(shù)療效的獨立危險因素，而CRSsNP患者中并無因素進(jìn)入回歸模型，即無獨立影響因素。同時，通過對比我們發(fā)現(xiàn)組織EOS浸潤比例在CRSwNP中明顯大于CRSsNP（P=0.02）。單因素分析及多因素Logistic回歸分析均說明伴有和不伴有鼻息肉的患者，其手術(shù)療效影響因素不完全一樣，嗜酸性粒細(xì)胞是影響CRSwNP患者手術(shù)療效的獨立危險因素，并可能參與了鼻息肉的形成及發(fā)展。關(guān)于鼻息肉組織中EOS的浸潤機(jī)制，Yao等[11]研究證實EOS通過嗜酸細(xì)胞趨化因子（eotaxin）家族中 eotaxin-1，-2和-3的高表達(dá)并以自我放大的方式從外周血聚集到鼻息肉組織中，盡管巨噬細(xì)胞、EOS、T淋巴細(xì)胞等均表達(dá)了eotaxin家族產(chǎn)物，但其最主要的陽性細(xì)胞仍然是EOS，進(jìn)一步證實組織EOS在CRS尤其是CRSwNP中的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸中起重要作用。國內(nèi)外對于CRS的療效或者復(fù)發(fā)預(yù)測目前尚無統(tǒng)一的病理學(xué)指標(biāo)。Matsuwaki等[12]研究稱，組織EOS計數(shù)與CRS復(fù)發(fā)之間相關(guān)性最強(qiáng)時的閾值為≥120個/HPF，亦有報道稱，當(dāng)組織EOS比例達(dá)到27%以上時，組織EOS比例對CRSwNP復(fù)發(fā)的預(yù)測價值最大[9]。多項研究均表明組織EOS比例或者計數(shù)對CRS療效預(yù)測的標(biāo)準(zhǔn)值在不同地域、不同人群中存在一定的差異，本研究得出的結(jié)論則是組織EOS比例≥38.4%時對CRSwNP手術(shù)療效擁有最佳預(yù)測價值，對應(yīng)的敏感度為89.5%，特異度為72.1%，此時AUC=0.851，而AUC＞0.8提示該指標(biāo)具有可靠的預(yù)測價值[13]。本研究受限于樣本量及隨訪時限，得出的結(jié)果仍有待于其它多中心、多隊列研究進(jìn)一步驗證。無論是單因素對比分析還是多因素Logistic回歸分析，組織EOS比例與CRS手術(shù)療效相關(guān)聯(lián)，尤其對伴有鼻息肉的CRS手術(shù)療效有重要預(yù)測價值，這也揭示了EOS的炎癥機(jī)制對CRS手術(shù)療效有重要影響。盡管如此，也有學(xué)者提出EOS炎癥機(jī)制與CRS手術(shù)療效無關(guān)[14]，提示不同地域人群之間可能存在差異。

目前，在CRSwNP的綜合治療中糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用價值已獲得公認(rèn)，尤其是在EOS浸潤優(yōu)勢型的CRSwNP（eCRSwNP）中反應(yīng)敏感[15]，徐玨等[16]的研究也證實了激素對鼻息肉組織中EOS的活化具有抑制作用。與此同時，eCRSwNP也表現(xiàn)出術(shù)后復(fù)發(fā)率較高的特點[17]。這種對激素反應(yīng)敏感以及術(shù)后復(fù)發(fā)率較高的特點對其治療和預(yù)后評判有重要的指導(dǎo)價值。由此可以肯定，圍手術(shù)期行激素治療可以減少或者延緩CRSwNP尤其是eCRSwNP患者術(shù)后復(fù)發(fā)。

綜上所述，多種臨床及病理因素影響著CRS手術(shù)療效，組織EOS比例是CRSwNP患者手術(shù)療效的獨立危險因素，本研究為CRSwNP手術(shù)療效的預(yù)測提供了客觀的病理學(xué)指標(biāo)，即當(dāng)鼻息肉組織EOS浸潤比例≥38.4%可以認(rèn)為術(shù)后療效不佳，而在圍手術(shù)期積極行激素治療可以提高鼻息肉患者手術(shù)療效。