劉 澎

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病。異常漿細(xì)胞及其產(chǎn)物導(dǎo)致MM患者一系列靶器官功能異常和臨床表現(xiàn)，包括骨痛及骨折、腎功能損害、貧血、高鈣血癥和容易罹患感染。MM占全部惡性腫瘤的1%，是淋巴造血系統(tǒng)發(fā)病率居第2位的腫瘤，目前美洲及歐洲MM的發(fā)病率約為每年(4～6)/10萬。中國當(dāng)下尚缺乏確切的MM流行病學(xué)數(shù)據(jù)，有學(xué)者估計中國MM發(fā)病率約為每年(1～2.5)/10萬。過去20年間，MM患者的生存獲得明顯提升，目前中位總生存期為5～7年。

近年來，針對MM的嶄新治療手段不斷涌現(xiàn)。為適應(yīng)未來該病治療框架的變遷，我們更新了本中心的MM診療規(guī)范，反映我們的日常實踐與思考，并與國內(nèi)外同行交流。與國內(nèi)外同類指南相比，本規(guī)范僅基于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院實際應(yīng)用的治療方案。譬如，由于硼替佐米與來那度胺聯(lián)用時兩種藥物不能全額醫(yī)保報銷，我們在誘導(dǎo)方案中略去了VRD方案并相應(yīng)推薦了CyBorD和Rd的方案選擇。治療時間不足導(dǎo)致的緩解深度不夠是影響中國MM患者療效的關(guān)鍵問題。因此，本規(guī)范特別強(qiáng)調(diào)了足夠療程數(shù)目的重要性(如對于不適合移植的患者，進(jìn)入維持治療前需接受至少12個療程的誘導(dǎo)治療)。

本文對領(lǐng)域內(nèi)最新進(jìn)展的采納也“有快有慢”。完全緩解后微小殘留病(MRD)的持續(xù)陰性是目前MM的最佳預(yù)后指標(biāo)之一，但MRD檢測方法及評判標(biāo)準(zhǔn)尚有待標(biāo)準(zhǔn)化，以便使各家中心的結(jié)果可穩(wěn)定地參照比較。在此之前，我們暫將該項目作為中心科研項目開展，未列入常規(guī)診療規(guī)范。此外，對于部分在已公布數(shù)據(jù)中顯示良好療效的藥物及治療組合，盡管國內(nèi)外指南尚未及時推薦或推薦位置偏后(如維持治療中的伊沙佐米)，我們也將其納入診療規(guī)范。面對同樣的數(shù)據(jù)，中國的醫(yī)生應(yīng)該有自己的前瞻性思考，不必亦步亦趨。

1 初診及復(fù)發(fā)首次就診檢查項目

·血液檢查：血常規(guī)，外周血涂片(漿細(xì)胞百分比)，肝腎功能(含白蛋白、LDH)，電解質(zhì)(含Ca2+)，β2-MG，凝血功能，血清免疫球蛋白定量，血清蛋白電泳，血清免疫固定電泳，血清游離輕鏈，心肌酶譜，肌鈣蛋白，NT-proBNP，血清黏滯度，CRP，T-SPOT。

·尿液檢查：尿常規(guī)，24 h尿總蛋白及輕鏈，尿蛋白電泳，尿免疫固定電泳。

·影像學(xué)檢查：全身X線平片(頭顱、頸椎、胸椎、腰椎、肋骨、骨盆、股骨、肱骨)或PET/CT。

·骨髓檢查：骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)涂片分類，骨髓活檢及免疫組化染色(含剛果紅染色)，流式細(xì)胞術(shù)，染色體核型。

·熒光原位雜交(FISH)：CD138磁珠分選檢測del(17p)，t(4;14)，t(14;16)。

·其他：骨密度，心電圖，超聲心動圖。

·可能需要：皮下脂肪/唇腺活檢剛果紅染色，孤立骨/髓外漿細(xì)胞瘤活檢，CD138磁珠分選FISH檢測1q21擴(kuò)增，del 13，t(11;14)，t(14;20)。

2 療效評估及隨訪檢查項目

·血液檢查：血常規(guī)，肝腎功能(含白蛋白、LDH)，電解質(zhì)(含Ca2+)，β2-MG，凝血功能，血清免疫球蛋白定量，血清蛋白電泳，血清免疫固定電泳，血清游離輕鏈，心肌酶譜，肌鈣蛋白，NT-proBNP，CRP。

·尿液檢查：尿常規(guī)，24 h尿總蛋白及輕鏈，尿蛋白電泳，尿免疫固定電泳。

·影像學(xué)檢查：全身X線平片(頭顱、頸椎、胸椎、腰椎、肋骨、骨盆、股骨、肱骨)或PET/CT(每年1次或出現(xiàn)癥狀時)。

·骨髓檢查：骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)涂片分類，骨髓活檢及免疫組化染色(含剛果紅染色)，流式細(xì)胞術(shù)

(每2個療程1次或需要時)。

·初診及病程中出現(xiàn)的異常指標(biāo)。

3 初治患者治療流程

本中心初治患者治療流程見圖1。

圖1 初治患者治療流程圖

4 誘導(dǎo)方案

本中心MM患者誘導(dǎo)方案見表1。

表1 MM患者誘導(dǎo)方案

#所有接受硼替佐米或伊沙佐米治療的患者，應(yīng)服用阿昔洛韋等抗病毒藥物預(yù)防帶狀皰疹病毒激活；*長期應(yīng)用含糖皮質(zhì)激素化療方案的患者，應(yīng)預(yù)防真菌及卡氏肺囊蟲感染；&接受來那度胺治療的患者，建議預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林(100 mg/d)或抗凝治療

5 干細(xì)胞采集動員方案

環(huán)磷酰胺3.0 g/m2(單次或分2 d給入)+G-CSF。

6 自體干細(xì)胞移植預(yù)處理方案

馬法蘭(200 mg/m2)，或Bu/Cy±VP16方案。

7 移植后鞏固方案

造血干細(xì)胞移植后2個月開始，應(yīng)用原誘導(dǎo)方案鞏固2個療程，2個月一療程。

8 維持治療(任選其一)

單藥伊沙佐米：4.0 mg，口服，每月第1、8、15天，維持2年或直至進(jìn)展。單藥來那度胺：10 mg，每日口服，維持2年或直至進(jìn)展。

9 復(fù)發(fā)及難治MM方案

本中心復(fù)發(fā)及難治MM方案詳見表2。

表2 復(fù)發(fā)及難治MM方案

*DCEP方案推薦進(jìn)行3～4個療程，進(jìn)入維持治療；長期應(yīng)用含糖皮質(zhì)激素化療方案的患者，應(yīng)預(yù)防真菌及卡氏肺囊蟲感染；需造血生長因子支持

10 隨訪

治療結(jié)束后，每3個月1次隨訪，檢查項目見前述。

11 輔助治療

·骨病

全部需要治療的活動性MM患者均應(yīng)接受雙膦酸鹽每月1次治療，維持1年，之后每3個月1次，應(yīng)用期間監(jiān)測腎功能。

MM患者存在脊髓壓迫，脊柱不穩(wěn)定，長骨骨折及劇痛性病理性骨折時，組織有骨科及放療科參與的多學(xué)科協(xié)作小組(MDT)討論，尋求綜合解決方案。

·腎功能不全

最關(guān)鍵的措施為針對MM的有效治療，推薦三藥聯(lián)合，如VCD等方案，并且藥物劑量無需調(diào)整。

其他方法包括水化和血漿置換等。

避免應(yīng)用非甾體類抗炎藥及靜脈造影劑，暫緩應(yīng)用雙膦酸鹽。

癥狀性氮質(zhì)血癥建議血液透析(高截留量血液透析清除游離輕鏈效果佳)。

高尿酸血癥患者需應(yīng)用別嘌醇。

·高鈣血癥

主要措施包括水化、糖皮質(zhì)激素和雙膦酸鹽(首選唑來膦酸)。對難治性高鈣血癥，可考慮應(yīng)用降鈣素。

·感染

對于反復(fù)感染的低丙種球蛋白血癥患者，予靜脈注射丙種球蛋白(0.4 g/kg)。

所有接受硼替佐米或伊沙佐米治療的患者，應(yīng)服用阿昔洛韋等抗病毒藥物預(yù)防帶狀皰疹病毒激活。

長期應(yīng)用含糖皮質(zhì)激素化療方案的患者，應(yīng)預(yù)防真菌及卡氏肺囊蟲感染。

·高黏滯血癥

考慮血漿置換。

·血栓

對接受來那度胺治療的患者，建議預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林(100 mg/d)或抗凝治療。

·間質(zhì)性肺炎

治療中出現(xiàn)非粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱、氣促或持續(xù)咳嗽等癥狀應(yīng)及時行胸部CT平掃(增強(qiáng)CT有加重間質(zhì)性肺炎的風(fēng)險)及血氣分析，盡早發(fā)現(xiàn)并處置可能的間質(zhì)性肺炎。

·貧血

針對MM治療后貧血改善不明顯者，考慮應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素。

12 附 錄

12.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)詳見表3。

12.2 分期系統(tǒng) 分期系統(tǒng)詳見表4、表5。

12.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR)：血清和尿免疫固定電泳陰性，無軟組織漿細(xì)胞瘤，骨髓中漿細(xì)胞比例<5%；對僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除滿足以上CR的標(biāo)準(zhǔn)外，還要求FLC的比例恢復(fù)正常(0.26～1.65)。以上指標(biāo)均需連續(xù)兩次評估。嚴(yán)格意義的CR(sCR)：滿足CR標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上要求FLC比例正常及骨髓中無克隆性漿細(xì)胞(免疫組化或2～4色的流式細(xì)胞術(shù)證實)。以上指標(biāo)均需連續(xù)2次評估。

表3 MM診斷標(biāo)準(zhǔn)

表4 國際分期體系(International Staging System，ISS)

表5 修正的國際分期體系(Revised International Staging System，R-ISS)*

*細(xì)胞遺傳學(xué)高危指間期熒光原位雜交檢出del(17p), t(4;14), t(14;16)；除此之外為標(biāo)危

非常好的PR(VGPR)：蛋白電泳檢測不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳陽性；或血清M蛋白降低≥90%且尿M蛋白<100 mg/24 h；在僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除滿足以上VGPR的標(biāo)準(zhǔn)外，還要求受累和未受累FLC之間的差值縮小>90%。以上指標(biāo)均需連續(xù)2次評估。

部分緩解(PR)：(1)血清M蛋白減少≥50%，24 h尿M蛋白減少≥90%或降至<200 mg/24 h；(2)若血清和尿中M蛋白不可測，則要求受累與非受累FLC之間的差值縮小≥50%；(3)若血清和尿中M蛋白以及血清FLC均不可測，并且基線骨髓漿細(xì)胞比例≥30%時，則要求骨髓內(nèi)漿細(xì)胞數(shù)目減少≥50%；(4)除上述標(biāo)準(zhǔn)外，若基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求漿細(xì)胞瘤縮小≥50%；(5)如做影像學(xué)檢查，則應(yīng)無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。以上指標(biāo)均需連續(xù)2次評估。

微小緩解(MR)：血清M蛋白減少25%～49%，24 h尿本-周蛋白減少50%～89%；若基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求漿細(xì)胞瘤縮小25%～49%；溶骨性骨骼損害的數(shù)量和大小沒有增加(可允許壓縮性骨折的發(fā)生)。

疾病穩(wěn)定(SD)：不符合CR、VGPR、PR及PD標(biāo)準(zhǔn)。如做影像學(xué)檢查，則應(yīng)無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。

疾病進(jìn)展(PD)：至少應(yīng)符合以下1項標(biāo)準(zhǔn)(以下百分?jǐn)?shù)均為與治療獲得的相應(yīng)指標(biāo)最低數(shù)值相比)。(1)血清M蛋白升高≥25%(升高絕對值≥5 g/L)，若基線血清M蛋白≥50 g/L，M蛋白增加大于或等于10 g/L即可；(2)尿本-周蛋白升高≥25%(升高絕對值≥200 mg/24 h)；(3)若血清和尿M蛋白無法檢出，則要求血清受累與非受累FLC之間的差值增加≥25%(增加絕對值>100 mg/L)；(4)若血清和尿中M蛋白以及血清FLC均不可測，則要求骨髓漿細(xì)胞比例升高≥25%(增加絕對值≥10%)；(5)出現(xiàn)新骨骼損害或軟組織漿細(xì)胞瘤，原有骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤明確增大；(6)出現(xiàn)完全歸因于MM的高鈣血癥。在開始新治療前必須進(jìn)行連續(xù)2次療效評估。