吳詩華，張 璐，陳 興，王 濤，高思佳，王 丹，趙艷玲

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137； 2.解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039； 3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310053)

老年性陰道炎為絕經(jīng)期后老年女性的常見婦科病癥，是因為卵巢功能減退，雌激素水平下降，陰道壁黏膜變薄，陰道內(nèi)pH升高，進(jìn)一步導(dǎo)致免疫功能降低，使致病菌易于入侵和過度繁殖從而引發(fā)炎癥[1]。老年性陰道炎的臨床常表現(xiàn)為陰道分泌物過多，呈淡黃色，外陰具有灼熱感、瘙癢感，且病癥難以徹底治愈，易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。有文獻(xiàn)報道，絕經(jīng)后女性的血清雌激素水平可迅速從120 pg/ml降至18 pg/ml[2]。臨床通常采用雌激素或抗菌藥物治療老年性陰道炎。但大量文獻(xiàn)報道，長期使用雌激素會增加乳腺癌和心血管疾病等的發(fā)生風(fēng)險[3-4]；而長期使用抗菌藥物易導(dǎo)致菌群失調(diào)等不良反應(yīng)，因此，上述治療方法具有一定局限性。結(jié)合雌激素軟膏屬于激素類藥物，但長期應(yīng)用會使血清雌激素水平升高，增加子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌的發(fā)生概率[5]。復(fù)方甲硝唑栓是目前臨床上常用的抗菌藥物，在緩解臨床癥狀、體征方面具有較好的效果。但單用復(fù)方甲硝唑栓治療老年性陰道炎可能會破壞陰道內(nèi)環(huán)境，且容易產(chǎn)生耐藥菌進(jìn)而影響治療效果。目前已有較多復(fù)方甲硝唑栓聯(lián)合結(jié)合雌激素軟膏治療老年性陰道炎的臨床研究，其結(jié)果顯示，與單用復(fù)方甲硝唑栓相比，聯(lián)合用藥具有總有效率高、不良反應(yīng)發(fā)生率低的優(yōu)點，但未對其進(jìn)行系統(tǒng)評價。本研究基于文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)方法，擬對復(fù)方甲硝唑栓聯(lián)合結(jié)合雌激素軟膏治療老年性陰道炎的有效性進(jìn)行系統(tǒng)評價，為其臨床應(yīng)用與機(jī)制研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trail，RCT)及半隨機(jī)對照試驗。

1.1.2 研究對象：老年性陰道炎患者，年齡、絕經(jīng)時間、病程及種族不限。

1.1.3 干預(yù)措施：對照組患者單用復(fù)方甲硝唑栓；觀察組患者聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方甲硝唑栓與結(jié)合雌激素軟膏。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)主要結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、雌二醇水平和卵泡雌激素水平。臨床療效按照痊愈、顯效、有效和無效進(jìn)行判定，總有效率=(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。(2)次要結(jié)局指標(biāo)包括陰道健康評分、陰道脫落細(xì)胞成熟指數(shù)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：碩士、博士畢業(yè)論文，綜述，動物性實驗和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；原始文獻(xiàn)方案設(shè)計不合理、相同的人重復(fù)發(fā)表同樣結(jié)論的文獻(xiàn)；使用其他藥物的文獻(xiàn)；患者帶有其他并發(fā)癥的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及Pubmed等數(shù)據(jù)庫，收集公開發(fā)表的關(guān)于復(fù)方甲硝唑栓聯(lián)合結(jié)合雌激素軟膏治療老年性陰道炎的RCT，檢索時限為建庫至2018年6月。中文檢索詞包括“復(fù)方甲硝唑栓”“結(jié)合雌激素軟膏”“倍美力軟膏”“老年性陰道炎”或“萎縮性陰道炎”等；英文檢索詞包括“Compound metronidazole suppository”“Estrogen ointment”及“Senile vaginitis”等。

1.3 資料提取

由2名研究者(吳詩華、陳興)負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料的提取及質(zhì)量評估，由3名研究者(王濤、張璐和高思佳)組成審查小組，負(fù)責(zé)進(jìn)行資料提取及核查工作，確保本研究所有材料的真實性與準(zhǔn)確性；如遇分歧，2名研究者先進(jìn)行討論，再經(jīng)審查小組介入評判進(jìn)而達(dá)成共識。所提取的資料包括文獻(xiàn)名稱、年份、患者數(shù)、患者年齡、隨機(jī)方法、干預(yù)措施、給藥劑量和結(jié)果指標(biāo)等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)，對本研究所 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價。項目包括隨機(jī)方法是否正確、是否存在隨機(jī)化隱藏及判斷其合理性、是否采用盲法、文章結(jié)果數(shù)據(jù)是否具有完整性、文章是否存在選擇性報告研究結(jié)果和是否存在其他偏倚，每個項目均有“高風(fēng)險”“未知風(fēng)險”和“低風(fēng)險”3個等級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。對于連續(xù)型變量，以標(biāo)準(zhǔn)化均差(MD)作為其效應(yīng)量；對于二分型變量，以比值比(OR)作為其效應(yīng)量，均計算95%置信區(qū)間(CI)。通過使用χ2檢驗、I2檢驗評價結(jié)果的異質(zhì)性，如果χ2檢驗的P≥0.1且I2≤50%，說明可以接受其異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；如果χ2檢驗的P<0.1且I2>50%，說明其異質(zhì)性顯著，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。采用倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程

共檢出文獻(xiàn)48篇，排除動物實驗、綜述等文獻(xiàn)3篇，初步納入文獻(xiàn)45篇；排除使用其他藥物的文獻(xiàn)25篇、重復(fù)報道的文獻(xiàn)7篇，最終納入文獻(xiàn)13篇[6-18]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature screening flow chart

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的13篇文獻(xiàn)[6-18]共涉及患者1 369例，其中，觀察組患者688例，對照組患者681例；觀察組患者服用復(fù)方甲硝唑栓1日1～2粒、結(jié)合雌激素軟膏1日0.5～2.0 g，對照組服用復(fù)方甲硝唑栓1日1～2粒。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量

納入的13篇文獻(xiàn)[6-18]中，5篇[13，15-18]未提及具體的隨機(jī)分組方法；3篇[6-8]采取隨機(jī)數(shù)字表法，判定為“低風(fēng)險”；1篇[14]采用隨機(jī)雙色球法，判定為“低風(fēng)險”；2篇[9-10]采取隨機(jī)抽樣法，判定為“低風(fēng)險”；2篇采取了錯誤的隨機(jī)化方法，宣永紅[11]的研究根據(jù)就診時間分組，張群華等[12]的研究按照入院時間分組，均判定為“高風(fēng)險”。所有文獻(xiàn)均存在的問題是未提及隨機(jī)化隱藏、盲法和其他偏倚等細(xì)節(jié)。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：12篇文獻(xiàn)[6-17]報告了總有效率，涉及1 286例患者。經(jīng)χ2檢驗、I2檢驗，P=0.49，I2=0%，說明可以接受各研究間的異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率為95.36%，明顯高于對照組的71.52%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=8.17，95%CI=5.45～12.26，Z=10.15，P<0.000 01)，見圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

圖2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價Fig 2 Methodological quality evaluation of included literature

2.4.2 血清雌二醇水平：11篇文獻(xiàn)[6-8，10-16，18]報告了血清雌二醇水平，涉及1 189例患者。經(jīng)χ2檢驗、I2檢驗，P<0.000 01，I2=88%，各研究間的異質(zhì)性顯著，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的血清雌二醇水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=4.61，95%CI=2.38～6.85，P<0.000 1)，見圖4。

2.4.3 血清卵泡刺激素水平：11篇文獻(xiàn)[6-8，10-16，18]報告了血清卵泡刺激素水平，涉及1 189例患者。經(jīng)χ2檢驗、I2檢驗，P<0.000 01，I2=93%，各研究間的異質(zhì)性顯著，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的血清卵泡刺激素水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-7.59，95%CI=-13.88～-1.30，P<0.02)，見圖5。

2.4.4 陰道健康評分：5篇文獻(xiàn)[6-8，14-15]報告了陰道健康評分，涉及488例患者。經(jīng)χ2檢驗、I2檢驗，P=1.00，I2=0%，說明可以接受各研究間的異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的陰道健康評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=4.13，95%CI=3.97～4.28，P<0.000 01)，見圖6。

2.4.5 陰道脫落細(xì)胞成熟指數(shù)：5篇文獻(xiàn)[6-8，14-15]報告了陰道脫落細(xì)胞成熟指數(shù)，涉及488例患者。經(jīng)χ2檢驗、I2檢驗，P=1.00，I2=0%，說明可以接受各研究間的異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的陰道脫落細(xì)胞成熟指數(shù)明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=13.32，95%CI=11.50～15.14，P<0.000 01)，見圖7。

圖3 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate between two groups

圖4 兩組患者血清雌二醇水平比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of serum estradiol level between two groups

圖5 兩組患者血清卵泡刺激素水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of serum levels of follicular estrogen level between two groups

圖6 兩組患者陰道健康評分比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of vaginal health score between two groups

圖7 兩組患者陰道脫落細(xì)胞成熟指數(shù)比較的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of vaginal exfoliation cell maturity index in two groups

2.5 偏倚風(fēng)險評估

針對總有效率繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，漏斗圖不完全對稱，說明存在發(fā)表偏倚，見圖8。

圖8 總有效率的倒漏斗圖Fig 8 Funnel plot of total effective rate

3 討論

復(fù)方甲硝唑栓是臨床治療老年性陰道炎的常用抗菌藥物，其主要化學(xué)成分為甲硝唑與人參莖葉苷，具有優(yōu)良的抗炎、抑菌作用，可迅速消除患者陰道內(nèi)的炎癥，且有助于修復(fù)患者陰道的受損黏膜組織[19]。老年性陰道炎發(fā)病的根本原因是因為生理功能衰退引起的雌激素水平降低，但甲硝唑無法使陰道萎縮的黏膜組織增殖，而且長期使用會增加耐藥性，使疾病反復(fù)發(fā)作[20]。結(jié)合雌激素軟膏的主要成分是雌激素，雌激素可促進(jìn)陰道上皮組織細(xì)胞增殖，降低陰道內(nèi)pH，還能改善陰道內(nèi)菌群失調(diào)[11-12]。本次Meta分析結(jié)果顯示，與單用復(fù)方甲硝唑比較，復(fù)方甲硝唑栓與結(jié)合雌激素軟膏聯(lián)合治療老年性陰道炎，可明顯改善患者血清激素水平、總有效率、陰道健康評分和陰道脫落細(xì)胞成熟指數(shù)，與所納入的研究結(jié)果基本一致。

納入的13篇文獻(xiàn)共涉及1 369例老年性陰道炎患者，其中12篇文獻(xiàn)[6-17]比較了兩組患者的總有效率，結(jié)果均為觀察組優(yōu)于對照組；11篇文獻(xiàn)[6-8，10-16，18]比較了治療后兩組患者的血清雌二醇、卵泡雌激素水平，結(jié)果均為觀察組優(yōu)于對照組；5篇文獻(xiàn)[6-8，14-15]比較了治療后兩組患者的陰道健康評分、陰道脫落細(xì)胞成熟指數(shù)，結(jié)果均為觀察組優(yōu)于對照組；其余文獻(xiàn)還比較了治療前后陰道分娩物、瘙癢感、灼痛感和陰道壁充血消退等發(fā)生情況，因統(tǒng)計的文獻(xiàn)數(shù)量不足5篇，本研究未進(jìn)行討論。

因為報告血清雌二醇、卵泡刺激素水平的文獻(xiàn)相同，故對于其異質(zhì)性過大的可能原因進(jìn)行統(tǒng)一討論。在納入的11篇文獻(xiàn)中分別選取2篇做森林圖，結(jié)果顯示，排除張群華[12]等的研究后，各研究間的異質(zhì)性顯著降低，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。根據(jù)張群華[12]等的研究數(shù)據(jù)，推測導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因在于：(1)該研究采用按照入院時間分組，隨機(jī)化方法存在明顯錯誤；(2)該研究結(jié)果中比較兩組患者血清雌二醇、卵泡雌激素水平所得出的結(jié)論與其他所有文獻(xiàn)完全相反，這可能是導(dǎo)致異質(zhì)性產(chǎn)生的主要原因。

本研究存在的不足：(1)所納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，導(dǎo)致偏倚風(fēng)險較大；(2)2篇文獻(xiàn)[11-12]采取錯誤的隨機(jī)化方法，4篇文獻(xiàn)[15-18]采取的隨機(jī)化方法未知；(3)納入的文獻(xiàn)均未提及是否采用隨機(jī)化隱藏，影響偏倚評估；(4)納入的文獻(xiàn)均未提及是否采用盲法，影響偏倚評估；(5)所納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)不統(tǒng)一，不能分析更多的結(jié)果，會影響Meta分析的質(zhì)量。

綜上所述，基于現(xiàn)有研究，相較于單用復(fù)方甲硝唑栓，復(fù)方甲硝唑栓聯(lián)合結(jié)合雌激素軟膏治療老年性陰道炎的療效更好，可為臨床采用聯(lián)合用藥提供理論證據(jù)。