王彬 吳蔚 汪偉

摘要：目的 觀察補肺益腎活血方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者骨代謝的影響。方法 采用隨機、平行對照法，將60例COPD穩(wěn)定期（GOLD 2/3級，綜合評估B/C組）患者隨機分為觀察組和對照組各30例。對照組予COPD西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上予補肺益腎活血方，每日1劑，每日2次口服。均連續(xù)治療12周。觀察2組治療前后中醫(yī)癥狀評分、1型前膠原氨基末端肽、β-膠原降解產(chǎn)物、骨密度變化及不良反應(yīng)。結(jié)果 與本組治療前比較，觀察組治療后中醫(yī)癥狀評分總分及喘息、咯痰、胸悶、腰膝酸軟、夜尿頻多評分明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后中醫(yī)癥狀評分總分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后中醫(yī)癥狀評分總分及喘息、胸悶、乏力、腰膝酸軟評分下降程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后1型前膠原氨基末端肽上升幅度明顯高于對照組（P<0.05），治療后β-膠原降解產(chǎn)物呈現(xiàn)下降趨勢，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。2組治療后平均骨密度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。2組治療后口干各1例，觀察組食欲下降1例，無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 補肺益腎活血方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可有效緩解COPD患者臨床癥狀，恢復(fù)成骨細胞功能狀態(tài)，改善骨代謝。

關(guān)鍵詞：補肺益腎活血方；慢性阻塞性肺疾??；骨代謝；骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.09.004

中圖分類號：R259.63 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）09-0013-05

Abstract： Objective To observe the effects of Bufei Yishen Huoxue Prescription combined with Western routine treatment on bone metabolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods Totally 60 patients with COPD （GOLD level 2/3， comprehensive evaluation B/C group） were randomly divided into observation group and control group through randomized and parallel method， with 30 cases in each group. Patients of the control group were treated with COPD Western routine treatment. Patients of the observation group were treated with Bufei Yishen Huoxue Prescription on the basis of the control group， one dosage per day， twice a day， orally. The treatment for both groups lasted for 12 weeks. TCM symptom scores， levels of P1NP and β-CTX， and bone mineral density in both groups were observed before and after treatment. Results Compared with before treatment， the total score of TCM symptom scores， scores of wheezing， expectoration， chest tightness， weakness of waist and knees， and frequent night urination in the observation group decreased significantly， with statistical significance （P<0.05）. After treatment， the total score of TCM symptom scores in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. After treatment， the decline degree of total score of TCM symptom scores， scores of wheezing， chest tightness， fatigue， weakness of waist and knees in the observation group were better than the control group， with statistical significance （P<0.05）. After treatment， the increase of P1NP in the observation group was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. β-CTX showed a downward trend after treatment， without statistical significance （P>0.05）. After treatment， there was 1 case of dry mouth in each group and 1 case of loss of appetite in the observation group. There was no obvious adverse reaction. Conclusion Bufei Yishen Huoxue Prescription combined with Western routine treatment can effectively relieve the clinical symptoms of patients with COPD， restore the functional state of osteoblast， and improve bone metabolism.

Keywords： Bufei Yishen Huoxue Prescription； chronic obstructive pulmonary disease； bone metabolism； bone conversion marker

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）常存在共患疾病，影響預(yù)后，其中骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP）是COPD最常見的共患疾病之一[1]。OP的高致殘率嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前，對于COPD共患OP的治療，主要按照COPD穩(wěn)定期及OP的西醫(yī)指南分別治療[1-2]，尚無綜合預(yù)防與治療方案。同時，OP直接病理機制為骨代謝異常，可通過骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平反映。但目前尚缺乏以骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物為主要觀察指標(biāo)的預(yù)防COPD共患OP的中醫(yī)臨床研究。本研究通過觀察骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的水平，探討補肺益腎活血方對COPD患者骨代謝的改善作用，以期減少COPD共患OP的發(fā)生，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2016年12月-2017年12月于本院呼吸科就診的COPD穩(wěn)定期（GOLD2/3級、綜合評估B/C組）患者共60例，采取區(qū)組隨機法，按1∶1比例分為觀察組與對照組各30例。2組性別、年齡、COPD病程、第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比（FEV1%）、中醫(yī)癥狀評分總分、1型前膠原氨基末端肽（P1NP）水平、β-膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）水平、腰椎L2-4與髖部平均骨密度等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《COPD診斷、治療和預(yù)防的全球策略》[1]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定COPD診斷、分期、分級、分組標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.1 COPD穩(wěn)定期診斷標(biāo)準(zhǔn)

①有呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰的癥狀，且有暴露于危險因素的病史；②肺功能檢查顯示在吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC<70%，即存在持續(xù)性氣流受限，并除外其他疾病；③咳嗽、咳痰和氣短等癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微，病情基本恢復(fù)到急性加重前的狀態(tài)。

1.2.2 COPD穩(wěn)定期GOLD分級標(biāo)準(zhǔn)

使用支氣管舒張劑后肺功能FEV1/FVC<70%，①GOLD1：FEV1%≥80%；②GOLD2：FEV1% 50%～79%；③GOLD3：FEV1% 30%～49%；④GOLD4：FEV1%<30%。

1.2.3 COPD穩(wěn)定期綜合評估分組標(biāo)準(zhǔn)

①A組：癥狀癥狀改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會問卷（mMRC）0～1級，肺功能評估測試（CAT）<10分，急性加重史0或1次（未導(dǎo)致住院）；②B組：癥狀mMRC≥2級，CAT≥10分，急性加重史0或1次（未導(dǎo)致住院）；③C組：癥狀mMRC 0～1級，CAT<10分，急性加重史≥2次或≥1次導(dǎo)致住院；④D組：癥狀mMRC≥2級，CAT≥10分，急性加重史≥2次或≥1次導(dǎo)致住院。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011版）》[3]中肺氣虛證、腎虛證、血瘀證標(biāo)準(zhǔn)，確定肺腎氣虛兼血瘀證標(biāo)準(zhǔn)。癥狀：喘息，咳嗽，咯痰，胸悶，胸痛，乏力，腰膝酸軟，畏寒肢冷，耳鳴，紫紺，脘痞，夜尿頻多；舌脈：舌淡，或舌體胖大、有齒痕，或舌紫黯或有瘀斑，脈弱，或脈沉弱，或脈細澀、結(jié)代。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合COPD穩(wěn)定期GOLD2/3級，綜合評估B/C組診斷標(biāo)準(zhǔn)，合并或不合并OP；②符合上述中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡50～70歲；④簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并呼吸衰竭、惡性腫瘤，嚴(yán)重心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等疾病者；②合并支氣管哮喘、肺間質(zhì)纖維化、支氣管擴張癥等其他呼吸系統(tǒng)疾病者；③絕經(jīng)≤10年的女性；④內(nèi)分泌性、腎性、營養(yǎng)性、血液性、藥物性、失用性等繼發(fā)性O(shè)P者；⑤近6個月使用全身性激素、抗癲癇藥、影響鈣磷和骨代謝藥物者。

1.6 治療方法

對照組根據(jù)《COPD診斷、治療和預(yù)防的全球策略》[1]予長效支氣管擴張劑噻托溴銨粉吸入劑（18 μg/吸，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，批號602975C、603563A、604781、605665C），每次18 μg，每日1次，吸入。非藥物治療包括教育和自我管理、戒煙、肺康復(fù)治療、控制性氧療。

觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上予補肺益腎活血方。藥物組成：太子參30 g，黃精12 g，杜仲12 g，枸杞子12 g，丹參15 g，茯苓15 g，浙貝母10 g，補骨脂12 g，骨碎補12 g，川芎15 g，水蛭3 g。每日1劑，早晚2次口服。

2組均連續(xù)治療12周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)癥狀評分

參照《24個專業(yè)105個病種中醫(yī)診療方案》[4]“肺脹病中醫(yī)診療方案”“骨痹中醫(yī)診療方案”及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]“喘病的診斷依據(jù)、證候分類、療效評定”“骨痹的診斷依據(jù)、證候分類、療效評定”，制定臨床癥狀評分表進行評分。喘息、咳嗽、咯痰、胸悶、胸痛、乏力、腰膝酸軟、畏寒肢冷、耳鳴、紫紺、脘痞、夜尿頻多按癥狀無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。各項癥狀得分之和為中醫(yī)癥狀總分。

1.7.2 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

于治療前后采用電化學(xué)發(fā)光法，應(yīng)用Roch cobas e602全自動免疫分析儀檢測P1NP、β-CTX。

1.7.3 骨密度

于治療前后采用雙能X線吸收檢測法，應(yīng)用GE Lunar DPX Prodigy雙能X線骨密度儀，測量L2-4及股骨近端骨密度，取平均值。

1.7.4 安全性指標(biāo)

于治療前后進行一般癥狀及體格檢查；檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能；記錄不良反應(yīng)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以

—x±s表示，組間比較采用t檢驗或t檢驗，非正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較

與本組治療前比較，觀察組治療后中醫(yī)癥狀評分總分及喘息、咯痰、胸悶、腰膝酸軟、夜尿頻多評分明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后中醫(yī)癥狀評分總分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后中醫(yī)癥狀評分總分及喘息、胸悶、乏力、腰膝酸軟評分下降程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組治療前后1型前膠原氨基末端肽比較

與本組治療前比較，觀察組治療后P1NP呈上升趨勢，對照組呈下降趨勢，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。2組治療后比較，觀察組P1NP上升幅度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組治療前后β-膠原降解產(chǎn)物比較

治療后觀察組β-CTX呈下降趨勢，對照組呈上升趨勢，2組治療前后組內(nèi)比較、下降幅度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.4 2組治療前后平均骨密度比較

與本組治療前比較，2組治療后平均骨密度有輕度降低趨勢，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。2組治療后比較，平均骨密度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

2.5 2組不良反應(yīng)比較

2組患者治療后口干各1例。觀察組食欲下降1例，1周后自行好轉(zhuǎn)。觀察組治療前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高1例，對照組治療前尿素氮輕度升高1例。2組治療后均無血、尿常規(guī)及肝、腎功能異常。

3 討論

COPD具有多種肺外效應(yīng)，并嚴(yán)重影響疾病預(yù)后，因此，針對共患疾病的研究成為近年COPD研究熱點。研究表明，COPD共患OP的患病率可高達69%[6]，高于哮喘、特發(fā)性肺纖維化和肺動脈高壓等其他慢性肺部疾病共患OP的患病率[7]。隨著患者肺功能進行性下降，OP發(fā)病率也逐漸增高[8]。國外不同文獻報道COPD合并OP患者中24%～79%發(fā)生椎體骨折[9]，具有較高的致殘率。目前公認的OP診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于雙能X線吸收檢測法測量的骨密度結(jié)果，但《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》[2]同時強調(diào)，早期監(jiān)測骨密度變化對預(yù)測抗骨吸收藥物治療反應(yīng)的價值有限，骨密度以外的其他因素對骨折風(fēng)險下降預(yù)測可能更重要?！豆谴x生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南》[10]指出，OP因骨代謝異常引起，而骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物可反映骨代謝狀態(tài)，在OP的鑒別診斷、骨折風(fēng)險預(yù)測及療效監(jiān)測中廣泛應(yīng)用。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物通常分為骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物兩類，前者代表成骨細胞活性及骨形成狀態(tài)，后者主要反映破骨細胞活性與骨吸收水平。目前國際上多推薦P1NP為首選骨形成標(biāo)志物，β-CTX為首選骨吸收標(biāo)志物。

COPD屬中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”等范疇。有研究顯示，COPD穩(wěn)定期以虛實夾雜為特點，虛證以肺為主，久病及腎，實證則以痰瘀為主[11-12]。本課題組前期研究顯示，肺脾腎虧虛是COPD穩(wěn)定期基本病理改變，痰阻血瘀為重要病理產(chǎn)物[13]。OP屬中醫(yī)學(xué)“骨痿”等范疇，其病機與腎虛、脾虛、血瘀有關(guān)，其中腎虛為本病的基本證候[14-15]。COPD共患OP的中醫(yī)病機以肺腎虧虛為本，痰阻血瘀為標(biāo)，病程逾久，肺病逾甚，由肺及腎，腎精逾虛，骨病逾彰。故以“金水相生、肺腎同調(diào)”為基本治法，標(biāo)本兼顧。補肺益腎活血方以太子參、黃精為君藥，以補肺益腎，金水相生，且二藥均性味甘平，使肺腎之氣緩緩得補而無助火之弊。杜仲、枸杞子，一補腎陽，一滋腎陰，兩者合用以補腎而強骨；久病入絡(luò)，血脈瘀滯，以丹參活血養(yǎng)血，共為臣藥。肺氣虧虛，水津不布，化生痰濁，佐以茯苓、浙貝母平補而化痰，既健生痰之源，又利貯痰之器；補骨脂、骨碎補助益腎健骨；川芎、水蛭活血行氣，合丹參以強消瘀之力。

本研究結(jié)果顯示，補肺益腎活血方可明顯改善COPD患者中醫(yī)癥狀評分，尤其對喘息、咯痰、胸悶、乏力、腰膝酸軟、夜尿頻多諸癥的改善較為明顯。可改善骨代謝，對COPD患者骨形成標(biāo)志物P1NP的升高作用明顯優(yōu)于對照組，并顯示出降低骨吸收標(biāo)志物β-CTX的趨勢，且無明顯不良反應(yīng)。由此推測，本方具有恢復(fù)成骨細胞功能和抑制破骨細胞的作用，且前者的作用優(yōu)于后者?，F(xiàn)代藥理研究表明，杜仲葉提取物可促進骨髓干細胞、成骨細胞、脂肪干細胞等增殖分化，加速骨形成[16]；補骨脂含藥血清通過MMP3-OPN-MAPK通路激活骨重建、促進成骨細胞的增殖分化來防治OP[17]；骨碎補通過OPG/RANKL/RANK通路、CTSK通路等信號通路調(diào)節(jié)骨吸收，并通過Wnt/β-catenin通路和BMP通路等調(diào)節(jié)骨形成來抗OP[18]；枸杞子可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸，改善雌激素缺乏，進而糾正由此產(chǎn)生的成骨細胞分泌的骨鈣素減少及破骨細胞分泌的P1NP增多導(dǎo)致OP[19]。杜仲、補骨脂、骨碎補、枸杞子在本方中均為臣佐之藥，本方旨在COPD共患OP的預(yù)防而非原發(fā)性O(shè)P的治療，故以防治COPD進展為核心思路。通過太子參、黃精、茯苓的抗氧化應(yīng)激，提高機體免疫力作用[20-22]，浙貝母的祛痰、抗炎、鎮(zhèn)咳作用[23]，丹參、川芎、水蛭的抗血小板聚集、改善血液流變學(xué)指標(biāo)、改善微循環(huán)作用[24-26]，有效截斷或干預(yù)COPD氧化應(yīng)激、炎性細胞與炎性介質(zhì)增高等病理機制，改善因低氧刺激小動脈血管收縮引起的血液流變學(xué)改變，控制原發(fā)病COPD進展，進而減少共患疾病的發(fā)生。

綜上所述，補肺益腎活血方對預(yù)防COPD共患OP的發(fā)生具有一定作用。今后應(yīng)增加樣本量、延長療程、擴大納入病例級別/組別范圍，對本方改善COPD患者骨代謝水平的療效開展更深入的研究。

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（收稿日期：2018-03-10）

（修回日期：2018-04-22；編輯：季巍?。?/p>