段培林，張愛枝

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，呼和浩特 010059)

冠狀動脈狹窄、冠狀動脈粥樣硬化是冠心病的基本病變，冠狀動脈鈣化量與冠狀動脈狹窄及粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)。慢性腎臟疾病(CKD)患者逐年增多，臨床中許多CKD患者在進(jìn)入透析階段前已出現(xiàn)冠狀動脈鈣化征象[1]。成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)是一種新型分泌蛋白，由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞生成，已被新近研究證實(shí)是人體鈣磷代謝的重要調(diào)節(jié)因子，參與腎臟疾病進(jìn)展，與CKD心血管并發(fā)癥及病死率相關(guān)[2]。然而，國內(nèi)目前就血清FGF23在CKD心血管事件發(fā)生中的作用研究并不充分，本文旨在探討CKD患者FGF23水平及其對CKD冠狀動脈鈣化發(fā)生的影響，以期為CKD臨床預(yù)后的指導(dǎo)判定提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年3月至2017年9月本院腎內(nèi)科住院患者共62例，均為臨床確診為CKD中晚期患者，其中男29例，女33例；年齡19～78歲，平均(54.9±11.2)歲；原發(fā)病因包括慢性腎小球腎炎(19例)，高血壓腎病(12例)，腎盂腎炎(11例)，糖尿病腎病(11例)，狼瘡性腎炎(8例)及未知原因(1例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床狀況較穩(wěn)定，無手術(shù)、創(chuàng)傷等合并因素；(2)臨床資料完整，簽署知情同意書、可配合隨訪調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)惡性腫瘤、肝臟疾病、嚴(yán)重內(nèi)分泌紊亂及自身免疫性疾病；(2)存在心力衰竭、心肌梗死、外周血管栓塞、心絞痛、心腦血管畸形、心臟瓣膜病等嚴(yán)重心血管新發(fā)事件；(3)既往有經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)或冠狀動脈旁路移植(CABG)治療史；(4)入組前有嚴(yán)重感染，2～3周內(nèi)有抗菌藥物、激素及免疫抑制劑治療史。所選病例根據(jù)是否透析及透析模式進(jìn)行分組，非透析(ND)組19例、腹膜透析(PD)組22例和血液透析(HD)組21例，其中PD組、HD組腹膜透析、血液透析治療時間均>3個月。選擇同期健康體檢者40例納入對照組，其中男26例，女14例；年齡21～79歲，平均(53.8±10.6)歲。對照組入選者在年齡、性別等人口學(xué)資料方面與CKD病例匹配，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有一定可比性。本研究經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)后進(jìn)行。

1.2方法 比較各組間FGF23、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平及其他臨床資料、生化指標(biāo)的差異，分析CKD冠狀動脈鈣化影響因素，評價FGF23與CKD冠狀動脈鈣化發(fā)生的相關(guān)性。

1.2.1臨床資料收集 詳細(xì)記錄所有研究對象年齡、性別、身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，了解臨床基本情況，評估整體營養(yǎng)狀況(MQSGA)，詳細(xì)調(diào)查吸煙史、高血壓史、糖尿病史、透析齡等基線資料。

1.2.2常規(guī)血生化、電解質(zhì)指標(biāo)檢測 所有研究對象空腹12 h后，清晨采集靜脈血檢測清蛋白(Alb)、前清蛋白(PA)、血紅蛋白(Hb)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、全段甲狀旁腺素(iPTH)、血鈣(Ca)、血磷(P)，并計(jì)算Ca×P值。

1.2.3FGF23、hs-CRP水平檢測 所有研究對象空腹12 h后，清晨采集靜脈血標(biāo)本，標(biāo)準(zhǔn)抗凝、離心、凍存后待檢；血清FGF23采用雙抗體夾心生物素-親和素酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ABC-ELISA法)測定，試劑盒購自R&D公司；血清hs-CRP采用免疫透射比濁法檢測，試劑盒購自德國羅氏公司，hs-CRP正常參考范圍為0～10 mg/L，>10 mg/L為異常。以上檢測均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.2.4多層螺旋CT(MSCT)檢查 使用GE公司的Revolution,16CT機(jī)軸位方式掃描，矩陣512×512，SFOV250 mm，冠狀動脈鈣化分?jǐn)?shù)(CaS)值測定由專業(yè)影像師盲法完成，平掃圖像使用Agaston積分法進(jìn)行鈣化積分，計(jì)算因素包括鈣化面積、體積、血管分布等[3]，分別關(guān)注冠狀動脈各支血管；通過Smartscore智能積分軟件分析，斑塊定義CT值>130 Hu，面積≥1 mm× 1 mm。

2 結(jié) 果

2.1不同分組CKD患者鈣化發(fā)生率及與對照組間實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 CKD患者冠狀動脈鈣化發(fā)生率為59.68% (37/62)。62例CKD患者M(jìn)SCT檢查結(jié)果顯示，PD組[139.9(0～612.5)]和HD組[373.6(1.7～1 402.0)]患者的冠狀動脈CaS評分明顯高于ND組者[0(0～213.7)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對照組比較，CKD患者血清FGF23水平明顯升高，CKD患者的組內(nèi)比較中，血清FGF23水平值依ND、PD、HD組呈逐漸升高趨勢，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。hs-CRP水平依ND、PD、HD組呈逐漸增高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其他實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)比較中，CKD患者的Hb、Alb水平較對照組明顯降低，HD組的透析齡長于PD組，PD、HD組血清iPTH、Ca、P、Ca×P水平較ND組明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2CaS評分與血清FGF23等指標(biāo)的相關(guān)性分析 相關(guān)分析顯示，CaS評分與FGF23，hs-CRP、年齡、透析齡、Ca×P均呈顯著正相關(guān)(r=0.402、0.371、0.192、0.472、0.194，均P<0.05)。

表1 各組間實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)的比較[M(P25,P75)或

組別nPA(mg/L)hsCRP(mg/L)iPTH(pg/mL)Ca(mmol/L)P(mmol/L)Ca×P(mg2/dL)透析齡(月)對照組40285.1±24.3------ND組19325.0±62.01.83(0.87,3.72)213.7(115.0,326.6)2.0±0.21.6±0.440.4±11.3-PD組22342.1±57.12.24(1.28,4.05)321.0(122.9,488.3)#2.4±0.3#1.8±0.6#44.6±13.6#22.1(17.0,50.2)HD組21344.8±65.02.51(1.00,4.61)321.0(122.9,488.3)#2.4±0.3#1.9±0.7#58.9±16.2#35.0(16.4,109.2)△

注：與對照組比較，*P<0.05；與ND組比較，#P<0.05；與PD組比較，△P<0.05；-為無數(shù)據(jù)

3 討 論

冠狀動脈鈣化是動脈粥樣硬化的特異性和敏感性指標(biāo)，流行病學(xué)調(diào)查顯示，中晚期CKD患者，尤其是采用透析治療的患者冠狀動脈鈣化發(fā)生率比健康人群高2.5～5.0倍，且發(fā)生早、進(jìn)展快，進(jìn)一步使CKD患者成為冠心病等心血管事件的高風(fēng)險人群[1]。隨著透析時間延長，鈣化越來越廣泛，尤其是合并多種危險因素者，并發(fā)心血管疾病(CVD)風(fēng)險急劇增加[4]，而成為CKD病死率增高的重要原因。CKD冠狀動脈鈣化是在CKD病情持續(xù)進(jìn)展的基礎(chǔ)上發(fā)生的，對提示CKD患者發(fā)生CVD具有重要意義，然而具體的分子機(jī)制尚并不十分清楚。

FGF23是由成骨細(xì)胞表達(dá)和分泌的血磷代謝調(diào)節(jié)因子，磷穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)是FGF23的基礎(chǔ)效應(yīng)之一。研究顯示，F(xiàn)GF23可促進(jìn)機(jī)體對尿磷的排泄，并通過阻滯腎臟1α羥化酶活性、減少1,25(OH)2VitD的水平來降低對磷的吸收，還可通過作用于腎小管上皮細(xì)胞膜上特定受體來維持維生素D3的活化[2，5]。近年來，更多新研究指向FGF23預(yù)測CKD鈣磷代謝異常的特異性，過多或過少FGF23的產(chǎn)生均對鈣磷的穩(wěn)定起破壞作用，所以可將FGF23作為腎衰竭病變早期診斷的分子標(biāo)志物之一。一項(xiàng)包括了142例CKD患者的研究顯示，血清FGF23的水平與患者主動脈和冠狀動脈鈣化指數(shù)呈正相關(guān)[6]。而另一項(xiàng)包括了58例長期維持性血液透析患者的研究顯示，F(xiàn)GF23與維持性血液透析患者CVD發(fā)生及病死率上升關(guān)系密切[7]。然而，以上研究中，F(xiàn)GF23能否作為指示CKD患者冠狀動脈病變高風(fēng)險的新型標(biāo)志物仍不十分明確。CaS能預(yù)測冠狀動脈病變程度，總體上看，MSCT檢測下鈣化與組織學(xué)上的鈣化和管腔狹窄相關(guān)性較強(qiáng)[8]，本研究以CaS評價和血標(biāo)本FGF23的檢測為原點(diǎn)，探討了中晚期CKD患者不同治療進(jìn)程中CaS、FGF23及其他生化指標(biāo)的變化情況，比較了CKD患者與健康人群FGF23水平，分析了FGF23在不同透析方式下與冠狀動脈鈣化發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，PD組和HD組患者的冠狀動脈CaS評分明顯高于ND組，與對照組比較，CKD患者血清FGF23水平明顯升高，CKD患者的組內(nèi)比較中，血清FGF23水平依ND組、PD組、HD組呈逐漸升高趨勢，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)Pearson單因素相關(guān)分析顯示FGF23與CaS評分呈正相關(guān)(r=0.402，P<0.05)。提示CKD患者FGF23表達(dá)有異常改變，透析者FGF23水平又較非透析者升高更明顯，F(xiàn)GF23水平較高的CKD患者更傾向于發(fā)生冠狀動脈鈣化，并與hsCRP水平、透析齡、年齡等共同對患者產(chǎn)生影響，而成為CKD各種心血管并發(fā)癥的高危人群。FGF23本身不大可能直接作用于冠狀動脈，據(jù)推測，F(xiàn)GF23影響CKD冠狀動脈鈣化發(fā)生的可能機(jī)制是由于FGF-23主要依靠腎臟代謝，隨著腎臟功能的減退,其對FGF-23清除率也必然降低。另一方面，CKD患者鈣磷代謝紊亂嚴(yán)重，特別是血透患者更為嚴(yán)重，控制率也最低，F(xiàn)GF23最重要的生理功能是參與礦物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)，F(xiàn)GF23、P、1,25-(OH)2-D3及iPTH之間可組成反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)[9]。與P等比較，F(xiàn)GF23更敏感地提示了CKD體內(nèi)礦物質(zhì)的代謝異常，通常情況下CKD患者血清FGF23水平與P呈正相關(guān)，在CKD患者中，F(xiàn)GF23的升高可能提示患者有更嚴(yán)重的高P負(fù)荷，長期高磷血癥會導(dǎo)致冠狀動脈結(jié)構(gòu)與成分的改變[10-11]。

CKD中晚期患者存在血清FGF23水平高表達(dá)的狀況，高水平FGF23與CKD患者冠狀動脈鈣化的發(fā)生及不良預(yù)后有關(guān)，F(xiàn)GF23可能是反映CKD冠狀動脈鈣化有意義的指標(biāo)。然而，F(xiàn)GF23的產(chǎn)生受多種因素調(diào)節(jié)，CKD患者FGF23水平與冠狀動脈鈣化相關(guān)的具體機(jī)制仍未完全明確，尚需更多的研究加以證實(shí)。