陳繼興　葉勵(lì)超　姚伯昕　傅懋林　王雙虎

[摘要] 目的 探討急性缺血性腦卒中介入治療術(shù)中應(yīng)用替羅非班的療效。 方法 方便選擇2016年1月—2017年6月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院及解放軍第180醫(yī)院行急診介入手術(shù)的急性腦梗塞患者共84例，用隨機(jī)數(shù)字表法分為替羅非班組（41 例）及對(duì)照組（43 例）。替羅非班組術(shù)中靶血管內(nèi)注射替羅非班 10 μg/kg，繼之以0.075 μg/（kg·min）持續(xù)靜脈滴注24 h；對(duì)照組不應(yīng)用替羅非班。根據(jù)全腦血管造影圖像觀察兩組患者靶血管TICI血流分級(jí)情況，并觀察兩組術(shù)前，術(shù)后24 h、7 d的NIHSS評(píng)分，90 d改良Rankin量表（mRS）評(píng)分。 結(jié)果 動(dòng)脈內(nèi)注射藥物后首次及手術(shù)結(jié)束前末次造影顯示： 替羅非班組TICI 2b～3級(jí)血流比例（63.4%、73.2%）均高于對(duì)照組（39.5%、44.2%），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.79，P<0.05；χ2=7.25，P<0.01）；替羅非班組術(shù)后24 h及7 d NIHSS評(píng)分[（6.51±3.67）分、（4.13±1.57）分]均低于對(duì)照組[（9.22±4.52）分、（7.98±2.74）分]，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.01，P<0.01、t=7.85，P<0.01）；替羅非班組90 d mRS評(píng)分0～2分比例65.9%高于對(duì)照組37.2%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.89，P<0.01）。 結(jié)論 急性缺血性腦卒中患者介入治療中采取替羅非班貫續(xù)治療能有效改善患者血流灌注，改善近期及遠(yuǎn)期預(yù)后， 是AIS患者術(shù)中出現(xiàn)灌注不良或“無(wú)復(fù)流”的一種有效的治療方法。

[關(guān)鍵詞] 替羅非班；急性缺血性腦卒中；介入治療；有效性

[中圖分類號(hào)] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2018）07（a）-0014-04

Therapeutic Effect of Tirofiban in Interventional Treatment of Acute Ischemic Stroke

CHEN Ji-xing1， YE Li-chao1， YAO Bo-xin1， FU Mao-lin2， WANG Shuang-hu2

1.Department of Neurology， the Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University， Quanzhou， Fujian Province， 362000 China； 2.Department of Neurology， the 180th Hospital of PLA， Quanzhou， Fujian Province， 362000 China

[Abstract] Objective This paper tries to observe the effect of tirofiban in interventional treatment of acute ischemic stroke. Methods A total of 84 patients with acute cerebral infarction undergoing emergency intervention surgery from the Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University and the 180th Hospital of Peoples Liberation Army from January 2016 to June 2017 were selected conveniently and divided into tirofiban group （41 cases） using a random number table method， and control group （43 cases）. In the tirofiban group， tirofiban was intratumorally injected with 10 μg/kg intraoperatively， followed by continuous intravenous infusion of 0.075 μg/（kg·min） for 24 hours. Tirofiban was not administered in the control group. According to the whole cerebral angiograms， the TICI blood flow grading of the target vessels in the two groups was observed. The NIHSS scores before and 24 h and 7 d after operation and the 90 d Modified Rankin Scale （mRS） scores were observed. Results After the first intra-arterial injection of the drug and before the end of the operation， the last angiography showed： the proportion of TICI 2b-3 grade blood flow （63.4%， 73.2%） was higher in the tirofiban group than in the control group （39.5%， 44.2%）. There was a statistically significant difference （χ2=4.79， P<0.05；χ2=7.25， P<0.01）. The NIHSS scores[（6.51±3.67）points，（4.13±1.57）points were lower at 24 hours and 7 days after surgery in the tirofiban group. In the control group [（9.22±4.52）points，（7.98±2.74）points]， the difference between the two groups was statistically significant（t=3.01， P<0.01；t=7.85， P<0.01）； the tirofiban group in 90 days of mRS score 0-2 points of 65.9% higher than the control group 37.2%， the difference between the two groups was statistically significant （χ2=6.89， P<0.01）. Conclusion The use of tirofiban in continuous interventional treatment of acute ischemic stroke patients can effectively improve blood perfusion and improve short- and long-term prognosis. It is a kind of poor perfusion or "no-reflow" in patients with AIS， which is an effective treatment.

[Key words] Tirofiban； Acute ischemic stroke； Interventional therapy； Effectiveness

急性缺血性腦卒中（Acute ischemic stroke，AIS）是神經(jīng)科的常見病、多發(fā)病，以其極高的致死率和致殘率成為嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病。在AIS的治療中，盡早開通血管，恢復(fù)缺血腦組織血流灌注顯得至關(guān)重要。目前隨著技術(shù)的進(jìn)步，動(dòng)靜脈橋接治療或直接動(dòng)脈內(nèi)取栓已逐漸成為AIS急性期首選的治療方案[1]。在這個(gè)過(guò)程中，取栓支架對(duì)血管內(nèi)膜的損傷或缺血時(shí)間長(zhǎng)容易出現(xiàn)前向血流緩慢或者血管復(fù)通后二次閉塞等情況。這種類似于冠心病PCI術(shù)后的“無(wú)復(fù)流現(xiàn)象”已成為影響AIS預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2] 。因此，在術(shù)中及術(shù)后貫續(xù)使用快速抑制血小板聚集藥物尤為關(guān)鍵，替羅非班是臨床常用的血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，其抑制血小板聚集的高選擇性及高效性越來(lái)越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注，在心血管內(nèi)科已作為冠心病PCI術(shù)中及術(shù)后預(yù)防無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的常規(guī)用藥。目前許多臨床研究均表明血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥在AIS治療中有著相對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)的顱內(nèi)出血率[3]，這也促使需要觀察這種新的治療策略在AIS介入手術(shù)中對(duì)血流灌注的改善及對(duì)預(yù)后的改善作用。該次研究將2016年1月— 2017年 6月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院及解放軍第180醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科行急診介入手術(shù)治療的AIS患者中抽出84例作研究對(duì)象行臨床分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便收集福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院及解放軍第180醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收住的AIS行介入手術(shù)的 84例患者。隨機(jī)分為兩組：替羅非班組41例，對(duì)照組43例。其中，替羅非班組平均年齡（58.5±7.9）歲；再通時(shí)間為（5.41±1.67）h。對(duì)照組平均年齡60.3±8.3）歲；再通時(shí)間為（6.08±0.97）h。兩組患者均同時(shí)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]及《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國(guó)指南2015》[5]納入標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并在治療前均獲取患者家屬簽署知情同意書。兩組患者基線資料上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05） ，具有可比性。見表 1。

1.2 方法

符合溶栓入選標(biāo)準(zhǔn)的病例均予r-tPA靜脈溶栓[6]；通過(guò)DSA明確閉塞血管后應(yīng)用支架取栓或球囊擴(kuò)張或支架置入術(shù)并確定有前向血流（mTICI≥1級(jí)）為入選患者；造影證實(shí)經(jīng)溶栓閉塞血管已完全再通不需行介入治療不納入研究對(duì)象；替羅非班組（國(guó)藥準(zhǔn)字H2009 0328）組于血管開通即刻治療量為靶血管內(nèi)注射 10 μg/kg，繼之以0.075 μg/（kg·min）持續(xù)靜脈泵入24 h，對(duì)照組未進(jìn)行處理；術(shù)后24 h后頭顱CT證實(shí)無(wú)顱內(nèi)出血，無(wú)系統(tǒng)出血癥狀，對(duì)照組給予阿斯匹林腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078）100 mg +硫酸氫氯吡格雷片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083）75 mg，均 1次/d治療；替羅非班組繼續(xù)靜脈持續(xù)泵入替羅非班至48 h后同樣予雙抗治療，兩組均予改善側(cè)支循環(huán)、腦神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)，在最佳康復(fù)期行康復(fù)鍛煉等。

1.3 評(píng)價(jià)方法及標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 反映缺血腦組織腦血流灌注mTICI（modified thrombolysis in cerebral infarction， mTICI）分級(jí) 觀察動(dòng)脈內(nèi)注射藥物后首次（開始注射藥物后5 min ） 和手術(shù)結(jié)束前末次造影圖像， 經(jīng)3名高年資介入醫(yī)師共同評(píng)估判定。分級(jí)方法參照文獻(xiàn)[7]進(jìn)行。3級(jí)，遠(yuǎn)端缺血區(qū)完全恢復(fù)灌注，遠(yuǎn)端分支無(wú)可視閉塞；2b級(jí)，前向血流部分灌注，大于50%下游缺血區(qū)；2a級(jí)，前向血流部分灌注，小于50%下游缺血區(qū)； 1級(jí)，僅有微量血流通過(guò)閉塞端，遠(yuǎn)端分支極少或無(wú)灌注；0級(jí)，無(wú)灌注。

1.3.2 神經(jīng)功能缺損評(píng)分及預(yù)后評(píng)估 ①應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[8] 進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分，觀察分別在術(shù)前、術(shù)后24 h及7 d的NIHSS評(píng)分。②術(shù)后90 d應(yīng)用改良Rankin量表（modified Rankin Scale， mRS）評(píng)定生活質(zhì)量，標(biāo)準(zhǔn)為mRS 0～2分為遠(yuǎn)期預(yù)后較好者。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)； 計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者mTICI血流分級(jí)比較

替羅非班組給藥后首次造影TICI2b～3級(jí)血流獲得率高于對(duì)照組（63.4% vs 39.5%）（χ2=4.79，P<0.05）；手術(shù)結(jié)束前末次造影圖像TICI2b～3級(jí)血流獲得率顯著高于對(duì)照組（73.2% v s 44.2%）（χ2=7.25，P<0. 01）。見表2。

2.2 兩組患者NIHSS評(píng)分比較

術(shù)前兩組的NIHSS評(píng)分均值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后24 h、7 d替羅非班組NIHSS評(píng)分均值均顯著低于對(duì)照組NIHSS評(píng)分均值。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表3。

2.3 兩組改良Rankin量表（mRS）mRS分值≤2分例數(shù)比較

90 dmRS界定0～2分為遠(yuǎn)期預(yù)后較好的患者。替羅非班組27例（65.9%）顯著多于對(duì)照組16例（37.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.89，P<0.01）。見表4。

3 討論

在AIS的治療中，盡早開通閉塞血管，恢復(fù)缺血腦組織血流灌注顯得至關(guān)重要。AIS的治療時(shí)效性很強(qiáng)，然而即便在時(shí)間窗內(nèi)，許多累及大血管或主干的病變?nèi)芩ㄔ偻室矁H有46%，而且血管再通患者中也有14%～34%再閉塞率。為彌補(bǔ)這一短板，“動(dòng)靜脈橋接治療”在近幾年逐漸發(fā)展并成熟起來(lái)。然而在手術(shù)過(guò)程中，支架難免對(duì)血管內(nèi)壁產(chǎn)生剪切力等損傷，加之血栓分解或內(nèi)皮損傷后脂質(zhì)核心暴露加重血小板聚集等情況出現(xiàn)，容易出現(xiàn)前向血流緩慢或者血管復(fù)通后二次閉塞等情況[3]。低灌注或“無(wú)復(fù)流”影響AIS介入術(shù)后近期和遠(yuǎn)期預(yù)后，使AIS的致殘率及死亡率增加。這點(diǎn)從該研究中也可見一斑，對(duì)照組血管開通但TICI分級(jí)<2b級(jí)的患者達(dá)55.8%，雖然術(shù)后同樣給予強(qiáng)有力的抗血小板治療，但術(shù)后24 h、7 d及90 d評(píng)定的神經(jīng)功能缺損程度都較嚴(yán)重。

該次研究針對(duì)行急診介入手術(shù)治療的AIS患者，術(shù)中予替羅非班進(jìn)行干預(yù)，研究結(jié)果顯示：替羅非班組給藥后首次造影TICI 2b～3級(jí)獲得率高于對(duì)照組（63.4% vs 39.5%），而且在手術(shù)結(jié)束前末次造影TICI 2b～3級(jí)獲得率顯著高于對(duì)照組（73.2% vs 44.2%）。該研究認(rèn)為這得益于替羅非班能有效通過(guò)強(qiáng)效抗血小板作用，抑制血小板激活過(guò)程中微血栓脫落和微栓塞的發(fā)生。許多研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班的抗血小板作用是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性的與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合而阻斷其與纖維蛋白原的結(jié)合，從而阻斷血小板的交聯(lián)和聚集；此外研究還發(fā)現(xiàn)，它還能抑制血小板激活過(guò)程中釋放的大量炎癥因子、趨化因子及粘附因子的表達(dá)，進(jìn)而減輕炎癥和粘附反應(yīng)，改變血管的收縮狀態(tài)、炎癥反應(yīng)、粘附反應(yīng)[9]。以上兩種方式共同作用，因此可改善患者預(yù)后，降低血管不良事件的發(fā)生率。該研究結(jié)果顯示替羅非班不管在術(shù)后24 h或7 d后均明顯降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分，說(shuō)明替羅非班近期療效明顯，同時(shí)隨訪觀察90天時(shí)兩組神經(jīng)功能均改善明顯，說(shuō)明替羅非班組長(zhǎng)期預(yù)后效果明顯。該次研究的部分結(jié)論與Wei Li[10]研究的結(jié)論有一致性。作者對(duì)AIS患者溶栓后序貫替羅非班治療的有效性及安全性進(jìn)行了摸索性的研究，他們的研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)應(yīng)用r-tPA相比，聯(lián)合替羅非班治療組的癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)、死亡率及系統(tǒng)性出血風(fēng)險(xiǎn)并不增加，而且聯(lián)合治療組24 h再閉塞率顯著低于對(duì)照組，7 d或出院時(shí)的NIHSS中位數(shù)顯著低于對(duì)照組，表明介入術(shù)中應(yīng)用此方法存在較高可行性和有效性。李坷等[11]應(yīng)用替羅非班對(duì)進(jìn)展型腦梗死患者治療后發(fā)現(xiàn)能有效地阻止血栓形成，同時(shí)還能逆轉(zhuǎn)部分患者的梗死癥狀，提示其有內(nèi)源性溶栓作用。馮學(xué)問(wèn)等[12]研究發(fā)現(xiàn)取栓后早期給予積極的替羅非班抗血小板治療可有效降低血管再閉塞的發(fā)生率。但并沒(méi)有明顯提高接受血管內(nèi)治療的AIS患者預(yù)后優(yōu)的比例。由于血管再通是AIS患者獲得良好功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，同樣術(shù)后的“無(wú)復(fù)流現(xiàn)象”是AIS預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此作者認(rèn)為此結(jié)論考慮可能與樣本量偏少有關(guān)。有研究證實(shí)在應(yīng)用r-tPA治療AIS時(shí)激活了促凝血反應(yīng)，強(qiáng)烈的激活凝血級(jí)聯(lián)導(dǎo)致凝血酶的形成，GPⅡb/Ⅲa受體在這個(gè)過(guò)程中起了關(guān)鍵的角色[13]。這可能是替羅非班參與抑制AIS溶栓后再栓塞的機(jī)制之一。替羅非班的常規(guī)應(yīng)用方法為靜脈給藥，目前研究認(rèn)為，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑必須在閉塞血管有前向血流的前提下發(fā)揮作用[14]。關(guān)于其直接動(dòng)脈內(nèi)給藥治療AIS介入術(shù)后低灌注或無(wú)復(fù)流的研究很少，該研究采用動(dòng)脈內(nèi)直接注射后靜脈貫續(xù)用藥的方法治療AIS 患者，雖然血管開通過(guò)程可能延長(zhǎng)了給藥時(shí)間，但在保證有前向血流的前提下動(dòng)脈內(nèi)給藥增加了血管再通的成功率。

綜上所述，在AIS介入術(shù)中序貫給予替羅非班能顯著減少閉塞血管的再閉塞率，增加再通率，改善AIS近期與遠(yuǎn)期預(yù)后，這種治療是安全而有效的。

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（收稿日期：2018-04-04）