徐婷貞楊曉明

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 杭州 310006 2.麗水市中醫(yī)醫(yī)院

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是一種潛在致死性、進(jìn)行性發(fā)展的睡眠障礙性疾病。目前OSAHS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，近年來很多研究提示，夜間反復(fù)發(fā)生的低氧及復(fù)氧過程導(dǎo)致的氧化應(yīng)激和全身炎癥反應(yīng)在OSAHS發(fā)病機(jī)制中占有重要的地位，其中以“非感染性、全身、慢性、低度”為特征并伴隨細(xì)胞因子分泌異常的炎癥反應(yīng)已成為研究的重點(diǎn)[1-3]?，F(xiàn)已證實(shí)，在眾多炎癥因子中，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）、白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）及白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等與OSAHS密切相關(guān)[4-8]。臨床上西醫(yī)對(duì)于OSAHS的治療多為手術(shù)治療、持續(xù)正氣壓通氣等，但因價(jià)格昂貴，復(fù)發(fā)率高，總體治療依從性不高；而藥物治療方面則多采用中醫(yī)藥治療。OSAHS患者多肥胖，肥胖是OSAHS的重要危險(xiǎn)因素，中醫(yī)認(rèn)為“肥人多痰濕”，痰濕內(nèi)阻，氣機(jī)升降失常，痰隨氣上擾清竅，腦失所養(yǎng)，以致出現(xiàn)嗜睡、健忘等癥狀。有形痰邪積于鼻咽胸腹，阻塞肺道，肺呼吸作用受限，則鼾聲陣作、時(shí)有停止。痰郁于內(nèi)，久則化熱或阻滯血絡(luò)、痰瘀互結(jié)等，痰瘀熱互結(jié)，纏綿難愈，氣機(jī)受阻日甚，以致出現(xiàn)肺脾腎虛導(dǎo)致病情逐漸加重，出現(xiàn)全身多系統(tǒng)并發(fā)癥。因此痰濕內(nèi)阻是OSAHS重要的病理因素，痰濕內(nèi)阻證是OSAHS最為常見的中醫(yī)證型。二陳解鼾顆粒為我科治療痰濕內(nèi)阻證OSAHS的經(jīng)驗(yàn)方，臨床研究表明該方可以降低呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI），改善患者的夜間缺氧情況，減少白天嗜睡，提高生活質(zhì)量[9]。本研究旨在通過觀察OSAHS患者治療前后血清炎癥因子的變化，進(jìn)一步探討二陳解鼾顆粒的作用機(jī)制。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選擇2015年12月至2016年12月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院OSAHS專病門診就診的OSAHS患者55例，按隨機(jī)數(shù)字表及其就診先后順序，隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組，其中治療組28例，其中男22例，女6例，年齡20～62歲，平均年齡（42.80±11.94）歲；體重指數(shù)（27.01±2.85）kg/m2；對(duì)照組27例，其中男23例，女4例，年齡22～69歲，平均年齡(43.72±13.96)歲；體重指數(shù)（26.03±3.44）kg/m2。納入研究前，兩組患者的性別、年齡、BMI、病程、病情嚴(yán)重程度分級(jí)方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），基線資料均衡，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) OSAHS西醫(yī)診斷參照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》[10]中的標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司制定的24個(gè)專業(yè)105個(gè)病種中醫(yī)診療方案（試行）中的《肺病科·鼾證（阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征）中醫(yī)診療方案（試行）》[11]所確定的中醫(yī)證型辨證標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合臨床實(shí)際，經(jīng)專家辨證分析后符合中醫(yī)痰濕內(nèi)阻證候的中醫(yī)“打鼾”“鼾證”。主證：眠時(shí)有鼾聲，鼾聲響亮，時(shí)斷時(shí)續(xù)，夜寐不實(shí)，形體肥胖，晨起口干不明顯，胸悶，咯痰白稀，神疲嗜睡，睡不解乏，健忘。舌脈：舌質(zhì)淡紅邊有齒痕，舌苔白或白膩或白滑，脈弦滑或濡緩。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)，且屬于中醫(yī)痰濕內(nèi)阻證者；（2）年齡 18～70歲，性別不限；（3）均知情同意、自愿受試，且簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）妊娠和哺乳期婦女；（2）合并嚴(yán)重感染及原發(fā)循環(huán)、消化、呼吸、泌尿、血液等系統(tǒng)疾病者；（3）患有嚴(yán)重焦慮癥、抑郁癥及精神分裂癥者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 給予一般性治療，即對(duì)OSAHS患者進(jìn)行健康生活指導(dǎo)。包括：（1）減肥，控制飲食和體重，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)；（2）戒酒，戒煙，慎用鎮(zhèn)靜催眠藥物及其他可引起或加重OSAHS的藥物；（3）側(cè)臥位睡眠；（4）適當(dāng)抬高床頭；（5）白天避免過度勞累?？偗煶?2周。

1.5.2 治療組 在一般性治療基礎(chǔ)上加用二陳解鼾顆粒口服，2袋/次，2次/d，早晚分服。具體組成為：制半夏 10g，陳皮 10g，茯苓 15g，生山楂 30g，澤瀉 30g，絞股藍(lán)30g，甘草6g。總療程12周。

1.6 多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）監(jiān)測(cè) 所有受試者在監(jiān)測(cè)當(dāng)日睡前1h來院睡眠呼吸監(jiān)測(cè)室，詳細(xì)詢問病史，測(cè)量體溫、脈搏、體重、SaO2等相關(guān)指標(biāo)后，在夜間安靜舒適的環(huán)境下，使用康迪多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀行睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，時(shí)間至少持續(xù)7h。睡眠呼吸監(jiān)測(cè)報(bào)告均應(yīng)詳細(xì)記錄以下內(nèi)容：AHI（次/h）、平均血氧飽和度（%）、呼吸紊亂時(shí)平均最低氧飽和度（%）、呼吸紊亂時(shí)最低血氧飽和度（%）、低氧時(shí)呼吸紊亂平均最低血氧飽和度（%）、氧降指數(shù)（次/h）、最低氧降時(shí)間（s）等指標(biāo)，描繪入睡后睡眠呼吸趨勢(shì)圖，所有研究均由同一研究者完成。

1.7 外周血炎癥因子水平測(cè)定 所有患者于PSG監(jiān)測(cè)結(jié)束后或當(dāng)日空腹抽取靜脈血樣本，常溫下靜置30min，離心取上層血清，-80℃冰箱凍存。以ELISA法檢測(cè)血清 TNF-α、NF-κB、IL-1 以及 IL-6 水平，所有試劑盒均購(gòu)自武漢新啟迪生物科技有限公司（批號(hào)：201703、201703、201703、201703），標(biāo)本測(cè)定操作流程嚴(yán)格依照試劑盒說明書要求。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)分布且方差齊的組內(nèi)資料比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，不符合則采用秩和檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布且方差齊的組間資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合的采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入痰濕內(nèi)阻證OSAHS患者55例，最終完成研究的有效病例為50例，其中治療組25例，對(duì)照組25例?？偯撀渎蕿?.09%，其中治療組脫落3例（男性2例，女性1例），脫落率為10.71%；對(duì)照組脫落2例（均為男性），脫落率為7.4%。其中治療組2例男性患者因服用中藥周期較長(zhǎng)，無法堅(jiān)持而中途退出；另1例女性患者因外地工作無法繼續(xù)觀察治療而退出；對(duì)照組2例男性患者認(rèn)為病情較輕，放棄觀察治療。

2.1 兩組患者治療前后AHI比較 治療前兩組間AHI比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性；治療12周后，治療組AHI較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對(duì)照組AHI較治療前稍有增高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組間AHI比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后AHI比較（次/h）

2.2 兩組患者治療前后LSaO2比較 治療12周后，治療組LSaO2水平較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對(duì)照組治療后LSaO2水平較治療前稍有減低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組間比較無差異（P＞0.05）。見表 2。

表2 兩組患者治療前后LSaO2比較（%）

2.3 兩組患者治療前后外周血炎癥因子水平比較治療前兩組間外周血炎癥因子TNF-α、NF-κB、IL-1、IL-6水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），故具有可比性。治療12周后，治療組炎癥因子水平較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對(duì)照組治療后較治療前稍有升高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后治療組炎癥因子水平較對(duì)照組明顯下降，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療前后外周血炎癥因子水平比較

3 討論

OSAHS是一種臨床常見的睡眠呼吸紊亂疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為OSAHS患者睡眠中頻繁發(fā)生上氣道塌陷，引發(fā)的慢性間歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）是其主要的病理基礎(chǔ)，也是患者體內(nèi)細(xì)胞因子水平升高的可能原因。研究發(fā)現(xiàn)，周期性發(fā)作的缺氧/復(fù)氧損傷會(huì)引起活性氧產(chǎn)生和炎癥介質(zhì)表達(dá)，激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而激活一系列對(duì)氧化還原反應(yīng)敏感的轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)下游基因的表達(dá)，導(dǎo)致多種炎癥因子的產(chǎn)生[12]。在眾多炎癥因子中，TNF-α、NF-κB、IL-1 及 IL-6 等多種炎癥因子與OSAHS密切相關(guān)。多項(xiàng)臨床研究表明炎癥因子NF-κB、TNF-α、IL-1及 IL-6的表達(dá)在 OSAHS患者中均有不同程度上調(diào)，與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且經(jīng)過持續(xù)正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）、中藥、手術(shù)等治療后，這些炎癥因子水平均明顯下降[12-17]。炎癥因子在OSAHS疾病發(fā)生、進(jìn)展、預(yù)后及其并發(fā)癥發(fā)生中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用，抑制各種炎癥因子的合成和釋放，有望成為治療OSAHS及其并發(fā)癥的有效方向。

中醫(yī)學(xué)并無OSAHS的獨(dú)立診斷，但根據(jù)“睡眠時(shí)打鼾，睡不解乏”等癥狀可歸屬于“鼾眠”“打鼾”“鼾證”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為痰濕內(nèi)阻是OSAHS的主要病機(jī)，病變?nèi)站?，痰郁化熱，或阻滯血絡(luò)、痰瘀互結(jié)等，痰瘀熱互結(jié)，久則耗氣傷陰，肺脾腎虛，導(dǎo)致病情逐漸加重，出現(xiàn)全身多系統(tǒng)并發(fā)癥。二陳解鼾顆粒為我院治療OSAHS的臨床經(jīng)驗(yàn)方，能有效降低OSAHS患者的AHI，改善其夜間缺氧情況，同時(shí)減少白天嗜睡，提高生活質(zhì)量。二陳解鼾顆粒方由二陳湯加減化裁而來，全方組成：制半夏10g，陳皮10g，茯苓15g，生山楂30g，澤瀉30g，絞股藍(lán)30g，甘草6g。方以制半夏為君，具化痰除濕、和胃降逆之功效；陳皮理氣行滯、燥濕化痰，茯苓健脾滲濕、滲濕以助化痰之功，健脾以杜生痰之源，兩者共為臣藥；生山楂行氣活血、消食化積兼降血脂，澤瀉加強(qiáng)滲濕，絞股藍(lán)清熱化痰，共為佐藥；甘草健脾和中、調(diào)和諸藥，為使藥。全方具有化痰除濕、理氣活血之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明：半夏主要化學(xué)成分包括生物堿類、揮發(fā)油類、氨基酸等，其中半夏總生物堿能抑制炎癥因子前列腺素E2（prostaglasntin,PGE2）的產(chǎn)生和釋放，對(duì)多種炎癥模型動(dòng)物均有明顯的抗炎作用[18]。陳皮能降低炎癥模型細(xì)胞一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成和釋放，且對(duì)細(xì)胞活力無明顯影響，具有極其顯著的抗炎活性[19]，且陳皮還能夠抑制機(jī)體膽汁酸重吸收，直接干擾脂肪和膽固醇吸收，從而起到降脂的功效[20]。茯苓具有抑制多種氧自由基的作用，對(duì)多種炎癥模型小鼠具有明顯的抗炎作用[21]。山楂能抑制膽固醇合成酶釋放，調(diào)節(jié)機(jī)體血脂代謝；上調(diào)抗氧化酶系統(tǒng)活性，抑制、捕捉、消除氧自由基的連鎖反應(yīng)，具有較強(qiáng)的抗氧化作用[22]。澤瀉能下調(diào)NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的生物活性，抑制其相關(guān)基因環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、1L-1β和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthesis，iNOS）的表達(dá)，同時(shí)激活核因子 E2相關(guān)因子 2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）調(diào)控基因的表達(dá)，通過下調(diào)炎癥基因的表達(dá)從而發(fā)揮抗炎作用[23]。絞股藍(lán)能夠下調(diào)實(shí)驗(yàn)性大鼠NF-κB P65的表達(dá)，抑制ROS的生成，發(fā)揮抗氧化和抗炎作用[24]。甘草能夠抑制血漿 IL-1、IL-6、IL-8、NF-κB、TNF-α等多種炎癥細(xì)胞因子的合成釋放，產(chǎn)生較強(qiáng)的抗炎活性[25]。結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，二陳解鼾顆?？赡艽嬖谳^好的抗炎和抗氧化作用，同時(shí)具有調(diào)節(jié)血脂代謝、調(diào)節(jié)免疫功能等作用。

本研究顯示經(jīng)二陳解鼾顆粒及健康生活指導(dǎo)治療12周后，OSAHS患者夜間睡眠呼吸及低氧血癥較治療前明顯好轉(zhuǎn)，且治療后患者血清TNF-α、NF-κB、IL-1及IL-6水平出現(xiàn)了有效的逆轉(zhuǎn)，說明二陳解鼾顆粒可調(diào)節(jié)血清 TNF-α、NF-κB、IL-1及 IL-6水平，抑制炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮其治療作用。