浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 杭州 310006

宮腔粘連（intrauterine adhesion or synechiae，IUA）多由宮腔操作或放射、感染等因素造成子宮內(nèi)膜破壞，子宮壁相互粘連，宮頸管或?qū)m腔局部或全部閉鎖[1]，從而導(dǎo)致患者月經(jīng)異常、經(jīng)期腹痛、不孕與反復(fù)流產(chǎn)等癥狀。宮腔鏡直視下粘連分離是治療宮腔粘連的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，但中重度宮腔粘連分離術(shù)操作難度大，術(shù)后粘連復(fù)發(fā)的問題仍較突出，對患者預(yù)后影響較大[3]。近年來，中醫(yī)在防治宮腔粘連復(fù)發(fā)中的作用受到臨床關(guān)注，并逐漸形成了特有的理論體系[4]。我院婦科結(jié)合宮腔粘連形成病程演變的病理機制和中醫(yī)理論，以小劑量雌激素人工周期聯(lián)合清熱解毒/補腎祛瘀分段治療方案防治子宮內(nèi)膜纖維化及宮腔粘連復(fù)發(fā)，取得了較好的效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2015年1月至2016年12月于我院進(jìn)行宮腔粘連分離術(shù)的患者共80例，所有患者均經(jīng)三維B超、宮腔鏡檢查確診為中重度宮腔粘連。排除以下情況：①合并心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；②合并其他內(nèi)分泌疾病者，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌雄激素的腫瘤、庫欣綜合征、糖尿病、甲狀腺疾病等；③合并生殖系統(tǒng)先天性缺陷和畸形者；④合并生殖系統(tǒng)結(jié)核者；⑤對研究藥物過敏者。將患者分為對照組與聯(lián)合治療組，每組各40例。對照組患者年齡（28.1±4.1）歲，月經(jīng)周期（29.3±4.8）d，孕次 1～2 次，聯(lián)合治療組患者年齡（27.9±5.0）歲，月經(jīng)周期（28.6±5.3）d，孕次 1～3 次，兩組患者年齡、孕次、月經(jīng)周期、月經(jīng)情況、剖腹產(chǎn)、順產(chǎn)例數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性，均自愿留下聯(lián)系電話號碼配合隨訪。

1.2 診斷及分類標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)March等[5]提出的IUA的分類標(biāo)準(zhǔn)，輕度：粘連范圍不超過宮腔的1/4，粘連帶菲薄或纖細(xì)，輸卵管開口和宮底清晰可見或病變很輕；中度：粘連范圍累及1/4～3/4宮腔，子宮壁無粘著，輸卵管開口和宮底僅部分封閉；重度：粘連范圍超過宮腔的3/4，宮壁粘著或粘連帶肥厚，輸卵管開口和宮腔上端封閉。本研究中納入患者均經(jīng)宮腔鏡診斷為中重度宮腔粘連。

1.3 方法

1.3.1 儀器設(shè)備 三維超聲探查選用美國GE Voluson E8三維實時超聲診斷儀，通過陰道容積探頭頻率為5～7.5Hz。宮腔鏡選用日本Olympus公司的纖維宮腔鏡及微型剪，手術(shù)鏡外鞘8mm，連續(xù)灌流單極宮腔電切鏡系統(tǒng)與液體膨?qū)m機為美國Stryker公司產(chǎn)品。以5%葡萄糖注射液作為膨?qū)m液，膨?qū)m壓力為130～150mmHg，膨?qū)m液流量 300～400mL·min-1。

1.3.2 治療方法 患者術(shù)前完善血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，白帶常規(guī)、生殖道病原體檢查。手術(shù)時機選取月經(jīng)干凈后3～7d或B超、性激素檢查提示子宮內(nèi)膜增生早期。術(shù)前10～12h陰道塞米索前列醇片200μg擴張宮頸，在靜脈麻醉下行宮腔鏡檢查術(shù)。以超聲結(jié)果為指導(dǎo)，擴張宮頸管，探查宮腔內(nèi)情況。擴張宮頸至7.5號，宮腔鏡檢查鏡鞘可以伸入，然后觀察患者宮腔粘連的情況，確定粘連的部位、類型及程度。再次擴張宮頸至10.5號，操作鏡下以微型剪鉗鈍性及銳性分離宮腔粘連，直至宮頸管及宮腔形態(tài)恢復(fù)正常。

術(shù)后對照組均予戊酸雌二醇片口服，3mg/d，共21d，最后10d加服地屈孕酮片20mg/d人工周期治療，共3個周期。聯(lián)合治療組在人工周期基礎(chǔ)上，術(shù)后同時予復(fù)方大血藤灌腸液（浙藥制字Z20100021）治療2周。處方：大黃9g，紅藤15g，銀花12g，元胡10g，丹皮 9g，連翹 9g，沒藥 6g，乳香 6g，紫花地丁 9g。月經(jīng)復(fù)潮后至月經(jīng)前半周期以補腎祛瘀為主要治法，口服中藥14d至術(shù)后3個月。處方擬二仙湯+桃紅四物湯加減：當(dāng)歸 15g，川芎 12g，桃仁 10g，紅花 9g，牛膝12g，白芍 12g，仙茅 15g，仙靈脾 15g，蓯蓉 9g，地黃20g，續(xù)斷 15g。

1.4 療效判定

1.4.1 超聲影像學(xué)指標(biāo) 術(shù)后第1次、第3次人工周期18～21d行經(jīng)陰道三維超聲檢查，測量子宮內(nèi)膜厚度及子宮動脈血流參數(shù)。

1.4.1.1 子宮內(nèi)膜厚度測量方法 沿中間矢狀面顯示子宮剖面，測定垂直于中線反射波的子宮前后肌層與內(nèi)膜交界面的最大距離。

1.4.1.2 子宮動脈血流評估方法 從子宮下段兩側(cè)肌層與盆壁之間找到兩側(cè)骼內(nèi)動脈 (血流頻譜為雙向)，從其遠(yuǎn)端分支處找到宮體與宮頸交界水平處的子宮動脈上升支，取樣容積2mm，聲束與血流方向間角度＜60°。測量至少3個心動周期，取得穩(wěn)定的阻力指數(shù)（resistance index，RI）和搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）。

1.4.2 宮腔粘連療效評價 于術(shù)后第4次月經(jīng)來潮后3～7d，門診復(fù)查宮腔鏡。療效標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：宮腔無粘連；有效：IUA分級較初次宮腔鏡手術(shù)下降1～2個等級；無效：IUA分級與術(shù)前無明顯差別或加重。總有效率=（痊愈患者數(shù)+有效患者數(shù)）/患者總數(shù)×100%。

1.4.3 月經(jīng)恢復(fù)療效評價 月經(jīng)恢復(fù)療效判定參照中華人民共和國衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)2002年》中藥新藥治療月經(jīng)不調(diào)的療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]。痊愈：月經(jīng)量、經(jīng)質(zhì)、顏色、經(jīng)期恢復(fù)正?；蛉焉铮R床癥狀消失(證候積分減少≥95%)；顯效：月經(jīng)經(jīng)期恢復(fù)正常，月經(jīng)量、經(jīng)質(zhì)、顏色基本正常，臨床癥狀基本消失(證候積分減少率≥70%，但＜95%)；有效：月經(jīng)量、經(jīng)質(zhì)、顏色、經(jīng)期較治療前改善，臨床癥狀較前減輕(證候積分減少率≥30%，但＜70%)；無效：月經(jīng)量、經(jīng)質(zhì)、顏色、經(jīng)期均無改善，臨床癥狀無減輕(證候積分減少率＜30%)。總有效率=（痊愈患者數(shù)+顯效患者數(shù)+有效患者數(shù)）/患者總數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以±s表示，同組治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后陰道出血時間比較 兩組患者宮腔粘連術(shù)后陰道出血時間4～12d不等，聯(lián)合治療組中藥干預(yù)后，陰道出血時間縮短，與對照組比較差異 有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者術(shù)后陰道出血時間比較（d）

2.2 兩組患者隨訪期超聲影像學(xué)指標(biāo)比較 術(shù)后復(fù)查盆腔B超提示，術(shù)后第1次黃體期聯(lián)合治療組子宮內(nèi)膜厚度高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），術(shù)后第3次黃體期兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后第1、3次黃體期聯(lián)合治療組子宮動脈PI均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后第1、3次黃體期聯(lián)合治療組子宮動脈RI均低于對照組，但只有第3次黃體期測量數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組患者隨訪期超聲影像學(xué)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者療效比較 術(shù)后3個月經(jīng)周期，聯(lián)合治療組患者月經(jīng)改善總有效率85%（34/40），顯著高于對照組的65%（26/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；宮腔粘連改善總有效率分別為90%（36/40）及77.5%（31/40），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 3。

表3 兩組患者術(shù)后月經(jīng)改變及宮腔粘連情況比較[例（%）]

3 討論

IUA是臨床上常見的婦科疾病，其發(fā)病多與宮腔操作及感染有關(guān)，引起經(jīng)量減少，甚至繼發(fā)閉經(jīng)。經(jīng)血不暢可導(dǎo)致周期性下腹痛，甚至引起繼發(fā)不孕、習(xí)慣性流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、胎盤殘留、胎盤植入、產(chǎn)后出血等，嚴(yán)重危害育齡期女性身心健康。

宮腔鏡檢查和治療是臨床上IUA尤其是中重度IUA診斷和治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是中、重度IUA患者經(jīng)宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)（transcervical resection of adhesion，TCRA）后，仍有較高的復(fù)發(fā)率，這已成為嚴(yán)重影響育齡期婦女健康和生育的一個重要問題。目前國內(nèi)外學(xué)者均推薦TCRA術(shù)后采用不同的輔助治療，以預(yù)防宮腔再粘連形成，促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，從而改善妊娠結(jié)局[7-8]。IUA患者術(shù)后總體再粘連率為3.1%～23.5%，但中重度粘連術(shù)后再粘連率仍高達(dá)20%～62%，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[9]。

IUA術(shù)后處理對臨床療效有重要影響，臨床多應(yīng)用宮內(nèi)節(jié)育器、球囊導(dǎo)尿管植入、血管擴張劑、生長激素、透明質(zhì)酸鈉、干細(xì)胞治療、人工周期等治療手段，但療效不一，難形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[10-12]。其中術(shù)后使用雌孕激素建立人工周期作為TCRA術(shù)后的輔助措施應(yīng)用廣泛[13]，但目前雌激素使用的劑量及療程仍有爭議[14]。傳統(tǒng)人工周期方案多選擇低劑量的雌激素（2～3mg/d）治療[15]，近年來學(xué)者認(rèn)為重度IUA行TCRA術(shù)后使用大劑量雌激素（9mg/d），可有效降低宮腔粘連術(shù)后復(fù)發(fā)率[16]，并指出持續(xù)口服大劑量戊酸雌二醇（10mg/d）未發(fā)現(xiàn)乳腺腫瘤、子宮內(nèi)膜不典型增生的發(fā)生，連續(xù)用藥9個月對凝血功能、肝功能及血脂無明顯不良影響[17]。但因尚無遠(yuǎn)期數(shù)據(jù)對其安全性進(jìn)行驗證，仍有較多臨床醫(yī)師對此心存顧忌。

筆者認(rèn)為，IUA術(shù)后應(yīng)根據(jù)病理進(jìn)程，采用傳統(tǒng)低劑量雌激素周期治療為基礎(chǔ)的分時段綜合治療，兼顧治療有效性及安全性。子宮內(nèi)膜修復(fù)早期有效調(diào)控子宮內(nèi)膜修復(fù)機制，避免因修復(fù)反應(yīng)過度、過強和失控造成的子宮內(nèi)膜間質(zhì)過度纖維化；修復(fù)期改善微循環(huán)，舒張血管，增加組織器官血流灌注量，降低血管阻力，同時刺激子宮內(nèi)膜再生、促進(jìn)子宮內(nèi)膜瘢痕表面的表皮細(xì)胞再生。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療IUA取得了較好的臨床療效[18]，但尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。將西醫(yī)病理機制與中醫(yī)辨證有機結(jié)合，將人工周期治療與中醫(yī)治療合理搭配，形成相對標(biāo)準(zhǔn)的理論體系，將有效推進(jìn)中醫(yī)藥在IUA中的治療應(yīng)用。

裘氏婦科理論認(rèn)為，月經(jīng)相關(guān)疾病的綜合治療需順應(yīng)女性生殖生理特點和術(shù)后病理病機，以內(nèi)服外治諸法協(xié)同奏效，從而達(dá)到預(yù)防再粘連的目的[19]。IUA基本病機是金刃損傷胞宮胞脈，瘀阻胞絡(luò)或瘀熱阻滯，濕熱之邪內(nèi)侵或瘀血內(nèi)停，瘀久化熱，蘊結(jié)胞脈，胞脈氣血阻滯，氣血運行不暢，損傷沖任；或血室正開，邪毒直犯胞宮，正邪交爭，熱毒熾盛，甚化火成毒，與濕邪膠結(jié)而成濕毒。其病位在子宮，血瘀為其核心病機。究其根本，其病因無外乎濕、熱（毒）、瘀三者，常以熱毒為主，兼有濕、瘀。

因此，對于中重度IUA患者，筆者建議IUA術(shù)后選用傳統(tǒng)低劑量雌激素人工周期聯(lián)合中醫(yī)分段治療以改善治療效果及預(yù)后。IUA術(shù)后1～2周為第一階段，主要促進(jìn)子宮內(nèi)膜損傷后修復(fù)，該期患者辨證多以濕熱熾盛為主，以清熱解毒化濕、涼血活血祛瘀為治則。方擬外用制劑復(fù)方大血藤灌腸液保留灌腸，藥用紅藤、大黃、銀花、元胡、丹皮、連翹、沒藥、乳香、紫花地丁。方中紅藤解毒消癰、活血通絡(luò)、祛風(fēng)殺蟲，大黃、銀花、連翹清熱涼血解毒，元胡、丹皮疏肝理氣活血，乳香、沒藥通經(jīng)止痛，紫花地丁清熱涼血。諸藥合用，以中藥外治法瀉熱降火、清解泄毒，直接清消解除病邪，兼顧祛瘀散結(jié)、行氣活血、消癰排膿等功效，并能改善微循環(huán)，使局部血管擴張，血流加速，增強新陳代謝，提高機體免疫能力。IUA術(shù)后2周后為第二階段，治療主要目的為預(yù)防IUA復(fù)發(fā)，此期多為瘀血停于胞宮，滯于少腹，久病及腎，故以補腎祛瘀為治法，方擬二仙湯和桃紅四物湯加減：當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、牛膝、白芍、仙茅、仙靈脾、蓯蓉、地黃、續(xù)斷。其中桃仁、紅花為君以活血化瘀，熟地、當(dāng)歸滋陰補肝、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，芍藥養(yǎng)血合營，以增補血之力，仙茅、仙靈脾溫腎陽、補腎精、瀉相火、調(diào)充任，川芎活血行氣、調(diào)暢氣血，以助活血之功。蓯蓉、續(xù)斷補腎益精。諸藥配伍，化瘀生新、調(diào)理氣機、溫腎益精，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生。

現(xiàn)代研究表明，清熱解毒中藥能夠抑制炎癥細(xì)胞釋放組胺、溶酶體酶、氧自由基和某些炎癥介質(zhì)，穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少滲出與內(nèi)皮細(xì)胞分泌，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的表達(dá)，抑制粘連組織內(nèi)毛細(xì)血管的新生[20]。通過第一階段治療，能更好減輕局部炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定組織修復(fù)，縮短陰道出血時間。進(jìn)而予第二階段補腎祛瘀方，改善子宮內(nèi)膜微循環(huán)，舒張血管，增加組織器官血流灌注量，降低血管阻力，改善宮腔內(nèi)組織缺血狀態(tài)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)的增殖與修復(fù)。

綜上所述，本研究根據(jù)IUA分離術(shù)后病理和中醫(yī)病機特點，設(shè)計了低劑量雌激素人工周期為基礎(chǔ)的中醫(yī)分段治療方案。研究結(jié)果表明，中藥清熱解毒/補腎祛瘀分段治療與低劑量雌激素人工周期相結(jié)合，治療中重度IUA術(shù)后患者，在縮短術(shù)后陰道出血時間、促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生、改善子宮內(nèi)膜循環(huán)功能等方面優(yōu)于單用人工周期。本研究為宮腔粘連的中醫(yī)治療提供了新的思路，值得臨床推廣應(yīng)用。