周 鑫，李遠(yuǎn)棟，楊 光，張曉宇

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎是一種臨床常見的慢性骨關(guān)節(jié)退行性疾病，以膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和功能障礙為主要臨床表現(xiàn)[1]，發(fā)病率隨年齡的增長逐漸增高，是導(dǎo)致成年人殘疾的第二大病因[2]，多為膝關(guān)節(jié)長期慢性的勞損、摩擦、炎癥、感染、創(chuàng)傷或其他因素，導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)壓力增高，炎性物質(zhì)滲出增多，滑膜反應(yīng)增厚，軟骨退變等一系列病理變化[3]。治療目的主要是減輕疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能，控制疾病的發(fā)展[4]。臨床最常使用的為非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiin fl ammatory drugs，NSAIDs），可抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性，通過抑制花生四烯酸最終生成前列環(huán)素（prostaglandin，PG）而發(fā)揮消炎止痛作用[5]。但長期使用NSAIDs胃腸道副作用發(fā)生幾率高，不良反應(yīng)多，結(jié)合中醫(yī)中藥治療逐漸成為研究熱點(diǎn)。本研究選取天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年7月—2016年12月收治的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者117例，觀察骨康膠囊聯(lián)合依托考昔的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者117例，通過隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（58例）和治療組（59例）。對(duì)照組男27例，女31例；平均年齡（50.1±2.6）歲。治療組男26例，女33例；平均年齡（54.3±3.8）歲。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎[6]；（2）同意通過隨機(jī)分組，使用依托考昔和（或）骨康膠囊治療；（3）愿意接受隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肺、腎等器官疾病，伴有自身免疫疾病或惡性腫瘤；（2）有活動(dòng)性胃腸病變，血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；（3）就診前1個(gè)月內(nèi)服用過止痛藥及治療骨性關(guān)節(jié)炎的藥物，或類似依托考昔和骨康膠囊的藥物；（4）妊娠哺乳期婦女；（5）嚴(yán)重精神及認(rèn)知障礙。

1.2 治療方法 對(duì)照組口服依托考昔片（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130133，規(guī)格60 mg/片），60 mg/次，1次/d。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服骨康膠囊（貴州維康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20025657，規(guī)格0.4 g/粒），1.6 g/次，3次/d。兩組治療時(shí)間均為4周。

1.3 觀察指標(biāo) 采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)（Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC）骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)[7]，從疼痛、關(guān)節(jié)僵硬和關(guān)節(jié)軀體功能三個(gè)方面評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)的功能。共24個(gè)參數(shù)，對(duì)于每個(gè)參數(shù)的評(píng)價(jià)，采取無（0分）、輕度（1分）、中度（2分）、嚴(yán)重（3分）、極度（4分）的等級(jí)評(píng)分法，總分為24個(gè)參數(shù)得分之和，分值越低表示患者的功能狀態(tài)越好。

采用Lequesnse指數(shù)[8]評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)疼痛和功能，共6項(xiàng)，分為休息時(shí)疼痛、運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、晨僵和行走能力。由嚴(yán)重程度從輕到重為0～3分，分值越低表示關(guān)節(jié)功能越好。

采用VAS評(píng)分[9]評(píng)價(jià)疼痛癥狀，由患者自行打分，按疼痛程度由輕到重劃分為0～10分，分值越低表示疼痛越輕。

采用ELISA法檢測兩組治療前后血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平。

1.4 療效評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)參考國家行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[10]。顯效：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和活動(dòng)受限等癥狀基本消失，WOMAC評(píng)分和疼痛評(píng)分下降≥70%；有效：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和活動(dòng)受限等癥狀緩解，30%≤WOMAC評(píng)分和疼痛評(píng)分下降＜70%；無效：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和活動(dòng)受限等癥狀未見緩解甚至加重，WOMAC評(píng)分和疼痛評(píng)分下降＜30%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組在治療過程中可能出現(xiàn)的皮疹、哮喘及消化系統(tǒng)等不良反應(yīng)情況，并積極對(duì)癥治療。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（± s，表示，組間比較采取t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 對(duì)照組總有效率70.69%，治療組94.92%（χ2=4.78，P=0.037＜0.05）。見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較（n，%）

2.2 WOMAC評(píng)分、Lequesnse指數(shù)和VAS評(píng)分兩組WOMAC評(píng)分、Lequesnse指數(shù)和VAS評(píng)分較治療前均顯著降低（P＜0.05）；治療組WOMAC評(píng)分和Lequesnse指數(shù)低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后WOMAC評(píng)分、Lequesnse指數(shù)和VAS評(píng)分比較（）

表2 兩組患者治療前后WOMAC評(píng)分、Lequesnse指數(shù)和VAS評(píng)分比較（）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 n 時(shí)間 WOMAC評(píng)分 Lequesnse指數(shù) VAS評(píng)分對(duì)照組 58 治療前 78.83±7.21 12.86±2.17 7.84±1.22治療后 58.15±6.22a 6.34±1.32a 2.96±1.13a治療組 59 治療前 76.90±6.92 12.52±1.90 7.67±1.84治療后 37.85±5.29a、b 3.72±1.20a、b 2.80±1.45a

2.3 血清TNF-α、hs-CRP及IL-1β 兩組血清TNF-α、hs-CRP、IL-1β水平較治療前均顯著降低（P＜0.05）；治療組血清hs-CPR、IL-1β水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后TNF-α、hs-CRP及IL-1β水平比較（）

表3 兩組患者治療前后TNF-α、hs-CRP及IL-1β水平比較（）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 n 時(shí)間 TNF-α (pg/mL) hs-CRP (μg/mL) IL-1β (ng/L)對(duì)照組 58 治療前 78.82±27.2 12.14±2.42 173.80±22.73治療后 38.14±18.7a 9.30±1.33a 88.50±21.95a治療組 59 治療前 76.95±29.30 12.82±1.31 169.41±23.84治療后 39.25±17.91a 7.78±1.34a、b 79.21±22.45a、b

2.4 不良反應(yīng) 兩組在治療中及治療后均未出現(xiàn)皮疹、哮喘及消化系統(tǒng)等不良反應(yīng)。

3 討論

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)受限，常常影響患者的正常生活[11]。主要是因勞損、退變、外傷或感染后出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)軟骨退變、變性和骨贅形成，且細(xì)胞炎癥因子在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用[12]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎屬于“痹癥”范疇，內(nèi)在因素多為肝腎虧虛、氣血不足，外因多為風(fēng)寒濕邪侵于關(guān)節(jié)，氣血痹阻，經(jīng)絡(luò)不通，而致使肢體腫脹、疼痛、活動(dòng)不利。

目前NSAIDs是被廣泛用于治療骨關(guān)節(jié)炎的主要藥物，機(jī)制是通過抑制COX來抑制PG的合成而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛抗炎的作用。COX 同工酶主要分為COX-1和COX-2，COX-1主要作用是保護(hù)胃腸道黏膜、調(diào)節(jié)血小板聚集、調(diào)節(jié)外周血管阻力和維持腎血流量。COX-2主要影響PG的合成，而PG可介導(dǎo)炎癥和疼痛的產(chǎn)生。非選擇性NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2選擇性抑制作用差，故常會(huì)出現(xiàn)胃腸道副作用；選擇性COX-2抑制劑因其低的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)在臨床逐漸增加使用。依托考昔作為一種新型的高選擇性的COX-2抑制劑[13]具有口服吸收快、止痛效果佳的優(yōu)點(diǎn)，且胃腸道副作用少，不會(huì)產(chǎn)生和磺胺類藥物的交叉過敏反應(yīng)[14-15]。

臨床上有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，長期使用NSAIDs常常伴發(fā)嚴(yán)重胃腸道副作用，肝腎功能損害，甚至心血管事件[16]。隨著中醫(yī)藥在骨關(guān)節(jié)炎治療中的廣泛應(yīng)用，中西醫(yī)結(jié)合成為治療膝骨關(guān)節(jié)炎的新趨勢。針對(duì)膝關(guān)節(jié)痹癥，中醫(yī)學(xué)以祛風(fēng)除濕、行氣活血、補(bǔ)益肝腎、通絡(luò)止痛為治療原則。骨康膠囊中含有芭蕉根、酢漿草、補(bǔ)骨脂、續(xù)斷、三七等成分，是現(xiàn)代制藥技術(shù)研制的中藥復(fù)方制劑。芭蕉根解毒清熱；酢漿草消腫散瘀，止痛解熱；三七可消腫定痛，活血化瘀。諸藥同用，可滋補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋壯骨、通絡(luò)止痛，具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛作用。童靜玲等[17]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，續(xù)斷可顯著降低兔治療骨關(guān)節(jié)炎 模型的血清 IL-1 和 VEGF水平，認(rèn)為其具備抗炎鎮(zhèn)痛效果。錢海兵等[18]對(duì)芭蕉根的研究中指出，其石油醚提取物和正丁醇提取物，有較好的抗炎活性。藥理研究證實(shí)，骨康膠囊可增加堿性磷酸酶含量，促進(jìn)血清生長激素提升，強(qiáng)化免疫，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，清除自由基，可改善軟骨細(xì)胞功能，減緩骨細(xì)胞退行性變[19-20]。從中醫(yī)理論及實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)了骨康膠囊治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的有效性。

本研究結(jié)果顯示，采用骨康膠囊聯(lián)合依托考昔治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，臨床總有效率高達(dá)94.92%，顯著高于對(duì)照組的70.69%（P＜0.05）。與治療前比較，兩組治療后WOMAC評(píng)分、Lequesnse指數(shù)和VAS評(píng)分均顯著降低（P＜0.05），且治療組WOMAC評(píng)分、Lequesnse指數(shù)下降幅度大于對(duì)照組。說明治療組膝關(guān)節(jié)疼痛的緩解程度和功能活動(dòng)度的改善更加明顯，帶來更為顯著的療效。血清炎性因子TNF-α、hs-CRP和IL-1β水平較治療前均降低，且治療組hs-CRP和IL-1β水平下降程度大于對(duì)照組。血清炎性指標(biāo)水平的顯著下降，標(biāo)志著此種聯(lián)合治療的方法可以通過抑制疼痛相關(guān)因子從而起到治療作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，骨康膠囊導(dǎo)致藥物性肝炎的病例發(fā)生[21]。綜合因素考慮，與老年人肝血流量減低，功能性肝細(xì)胞減少有關(guān)。另外，不排除患者機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)。本研究觀察病例數(shù)較少，并未出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損害，治療過程中也無明顯的不良反應(yīng)發(fā)生。臨床中必要時(shí)應(yīng)監(jiān)測肝功能變化，盡早發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。