孫盟朝，田晶晶，崔莉紅

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種多病因引起的、免疫介導(dǎo)異常的腸道慢性炎癥。起病多為亞急性，多起自直腸，可累及全結(jié)腸甚至末段回腸。病變主要局限于黏膜和黏膜下層，呈連續(xù)性彌漫性分布。臨床主要以腹瀉、黏液膿血便、腹痛為主要癥狀，有病程長、反復(fù)發(fā)作等特點，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。臨床治療主要采用氨基水楊酸類、免疫抑制劑、類固醇激素等藥物治療，但治療周期長，不良反應(yīng)大，易于復(fù)發(fā)。中醫(yī)藥能夠有效緩解UC臨床癥狀、降低遠期復(fù)發(fā)率、顯著改善機體免疫狀態(tài)，具有療效明顯、不良反用小、安全性高等優(yōu)點[1]。本研究采用回顧性分析，對60例活動期UC患者進行美沙拉嗪及聯(lián)合烏梅丸治療，觀察兩種治療方法的臨床療效、復(fù)發(fā)率、外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況，為中西醫(yī)結(jié)合治療UC提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象 根據(jù)《對中國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，收集我院2016年1月—2017年12月住院的已確診的初發(fā)型輕、中度活動期UC患者60例，按照隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合用藥組和美沙拉秦組各30例。聯(lián)合用藥組男13例，女17例；男性患者平均年齡為(46.5±9.1)歲，女性患者平均年齡為(40.6±8.9)歲，平均病程為(63.5±21.4)月。美沙拉秦組男14例，女16例；男性患者平均年齡為(47.3±10.9)歲，女性患者平均年齡為(43.4±6.5)歲；平均病程為(66.3±26.8)月。兩組患者在年齡、性別、病程上無統(tǒng)計學(xué)差異( P均＞ 0.05)，具有可比性。所有受試對象均簽署知情同意書，本次研究已獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 美沙拉秦組僅給予美沙拉秦腸溶片，即莎爾福(深圳市康哲藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號:H20150124)，1.0 g/次，3次/d，三餐前1 h口服；聯(lián)合用藥組在對照組基礎(chǔ)上加用中藥烏梅丸(由烏梅10 g，細(xì)辛3 g，桂枝10 g，黃連10 g，黃柏9 g，干姜10 g，當(dāng)歸10 g，附子6 g，蜀椒10 g，人參10 g組成)口服，將按照規(guī)定劑量的中藥顆粒劑倒入容器內(nèi)，加熱水( 水溫為 80～100℃) 400 mL，充分?jǐn)嚢?。每?00 mL，2次/d，早晚餐后30 min服用。同時依據(jù)病情，隨癥加減：腹部怕冷者加小茴香10 g；神疲乏力者加炙黃芪30 g；便血較著者，加地榆炭20 g；腹瀉較重者，加石榴皮10 g治療。兩組療程均為8周。治療期間患者均進食高熱量、高蛋白、易消化的食物，避免生冷辛辣刺激性食物，少食多餐，并予以靜脈營養(yǎng)支持和對癥治療。治療8周后，兩組患者均進行臨床表現(xiàn)、結(jié)腸鏡、外周血T淋巴細(xì)胞亞群的檢測，同時觀察兩組在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 療效評價及觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評價 參照中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組制定的共識意見[3]，緩解指臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見黏膜大致正?；驘o活動性炎性反應(yīng)；有效指臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見黏膜輕度炎性反應(yīng)；無效指臨床癥狀、結(jié)腸鏡復(fù)查均無改善?？傆行?[(緩解數(shù)+有效數(shù))/總數(shù)]×100%。復(fù)發(fā)指自然或經(jīng)藥物治療進入緩解期后，便血、腹瀉等UC癥狀再次出現(xiàn)。對治療有效患者在療程結(jié)束后6個月時進行隨訪，比較兩組患者的復(fù)發(fā)情況。

1.3.2 改良的Mayo評分 根據(jù)《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[3]的方法進行Mayo疾病活動性評分（具體標(biāo)準(zhǔn)見表1）。評分≤2分且無單個分項評分＞1分為臨床緩解，3～5分為輕度活動，6～10分為中度活動，11～12分為重度活動。有效定義為評分相對于基線值的降幅≥30%及≥3分，而且便血的分項評分降幅≥1分或該分項評分為0分或1分。

表1 評估潰瘍性結(jié)腸炎活動性的改良的Mayo評分系統(tǒng)

1.3.3 外周血T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+/CD4+/CD8+） 采用美國BD公司生產(chǎn)的FACSCalibur流式細(xì)胞檢測儀，Diva軟件分析，實驗試劑為TriTEST CD4/CD8/CD3試劑，材料選用BD Pharmingen流式抗體、PE mouse anti-human CD4、BV510 mouse anti-human CD8、FITC mouse anti-human CD3、 紅 細(xì) 胞 裂 解 液 lying buffer、TruCOUNT絕對計數(shù)管。

1.3.4 不良反應(yīng)評價 觀察兩組患者在治療期間是否出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后的比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評價 聯(lián)合用藥組30例患者中緩解21例、有效7例、無效2例，總有效率為93.3 %；美沙拉秦組30例患者中緩解17例，有效5例，無效8例，總有效率為73.3 %。聯(lián)合用藥組明顯高于美沙拉秦組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.32，P ＜0.05)，具體結(jié)果見表 2。

治療結(jié)束后6月，對兩組治療有效的患者進行隨訪，了解復(fù)發(fā)情況。部分患者由于無法取得聯(lián)系（3人）、不愿堅持隨診（4人）、因自身原因不能來醫(yī)院（2人）、遷至外地居?。?人）失訪。聯(lián)合用藥組隨訪28例，隨訪率93.3%，癥狀復(fù)發(fā)者4例，復(fù)發(fā)率14.3%，美沙拉秦組隨訪22例，隨訪率73.3%，癥狀復(fù)發(fā)者9例，復(fù)發(fā)率40.9%，兩組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.54，P ＜0.05)，具體結(jié)果見表 3。

表2 兩組患者臨床療效比較 (n，%)

表3 兩組患者復(fù)發(fā)率的比較（n，%）

2.2 Mayo疾病活動指數(shù)評分 治療前兩組患者疾病活動指數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），治療后聯(lián)合用藥組Mayo疾病活動指數(shù)評分由（6.47±2.08）降至（1.03±1.00），美沙拉秦組由（7.17±2.10）降至（2.10±1.39），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P ＜0.05)。聯(lián)合用藥組治療后疾病活動指數(shù)低于美沙拉秦組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，具體結(jié)果見表4。

表4 兩組患者治療前后Mayo評分（± s，分）

表4 兩組患者治療前后Mayo評分（± s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與美沙拉秦組比較，bP＜0.05

組別 n 治療前 治療后聯(lián)合用藥組 30 6.47±2.08 1.03±1.00a、b美沙拉秦組 30 7.17±2.10 2.10±1.39a

2.3 外周血T淋巴細(xì)胞比較 治療前，兩組患者外周血T淋巴細(xì)胞各項指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。治療后，兩組患者外周血CD3+、CD4+細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值均高于治療前，CD8+細(xì)胞百分比低于治療前，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。聯(lián)合用藥組患者經(jīng)治療后，CD4+細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值均高于美沙拉秦組，CD8+細(xì)胞百分比低于美沙拉秦組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，具體結(jié)果見表5。

表5 兩組患者治療前后外周血CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞百分比(，%)

2.4 不良反應(yīng)評價 治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)。

3 討論

中醫(yī)無UC之病名，根據(jù)其主癥可歸屬于“泄瀉”、“痢疾”等范疇，其主要病位在腸，與肝脾腎密切有關(guān)，多由外邪侵襲、情志失調(diào)、飲食不節(jié)、或勞倦內(nèi)傷，素體虛弱導(dǎo)致脾胃運化失常，濕熱下注大腸，脈絡(luò)瘀阻而發(fā)病，病久則傷及腎元，致脾腎兩虛。本病多為虛實夾雜，本虛標(biāo)實之證，多以脾胃虛弱、脾腎陽虛、肝郁脾虛為本，外感六淫、飲食不節(jié)、情志失調(diào)為標(biāo)，治療以平調(diào)寒熱、溫補脾腎、止瀉止痢為主[4]。目前臨床上多以西藥治療UC為主，但療程長、病情易反復(fù)，而中藥聯(lián)合治療可提高總有效率、降低復(fù)發(fā)率，因此中西藥聯(lián)合治療UC已日漸受到臨床的認(rèn)可。

烏梅丸出自張仲景的《傷寒論·辨厥陰病脈證并治篇》，由烏梅、附子、干姜、黃連、當(dāng)歸、黃柏、細(xì)辛、桂枝、人參、蜀椒10味藥物組成，止痛安蛔的要方。方中蜀椒、干姜、人參乃大建中之主藥，大建中臟之陽，干姜、黃連、黃柏、人參寓瀉心之意，具平調(diào)寒熱之效；附子、干姜，乃四逆湯之主藥，有回陽救逆之功。諸藥相合，共奏收斂止瀉，平調(diào)寒熱之功效，對寒熱錯雜之久瀉、久痢亦有顯著療效，是臨床上治療UC的常用方劑。本實驗結(jié)果表明，兩組UC患者治療后Mayo疾病活動指數(shù)評分均較治療前下降，且聯(lián)合用藥組治療后活動指數(shù)評分明顯低于美沙拉秦組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。此外，聯(lián)合用藥組患者治療后總有效率明顯高于美沙拉秦組，而半年后復(fù)發(fā)率明顯低于美沙拉秦組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。

多項研究表明[5-6]，烏梅丸能夠通過修復(fù)黏膜上皮、抑制細(xì)胞凋亡、減輕炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、改善胃腸道功能等機制治療UC。細(xì)胞因子在UC發(fā)病中的作用已得到公認(rèn)[7]，烏梅丸在上調(diào)抗炎細(xì)胞因子如IL-10、IL-13的同時，還能降低UC大鼠結(jié)腸組織中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等促炎細(xì)胞因子的含量，從而恢復(fù)腸道正常的免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)[8-10]。一項多中心、單盲、隨機對照研究表明[11]，單用美沙拉秦緩釋片及美沙拉秦腸溶片治療活動期UC患者，總有效率分別為63.33%和66.94%，單用5-氨基水楊酸維持治療UC的復(fù)發(fā)率為44.64%[12]，而采用烏梅丸為主方的配方顆粒口服聯(lián)合灌腸對UC患者治療1個療程后，總有效率達93.9%，腹痛、腹瀉及黏液膿血便明顯改善，癥狀積分較治療前明顯下降[13]，與本研究結(jié)果一致。伍學(xué)兵[14]單用美沙拉秦治療UC的有效率為74.29%，顯著低于聯(lián)合烏梅丸治療的有效率94.29%，與本研究結(jié)論一致；且聯(lián)合用藥組IL-1G、TNF-a、CRP等炎癥指標(biāo)均較對照組明顯改善。

此外，近年來普遍認(rèn)為UC的發(fā)病與機體免疫異常及變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。T淋巴細(xì)胞在機體免疫應(yīng)答中負(fù)責(zé)抗原遞呈，同時也是重要的免疫調(diào)節(jié)劑。根據(jù)T淋巴細(xì)胞表面分化抗原的不同，可將其分為CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群。CD4+為輔助性T細(xì)胞亞群，具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的活性，輔助和誘導(dǎo)其他免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫作用；CD8+為細(xì)胞毒性T細(xì)胞亞群，它能清除產(chǎn)生特殊抗原反應(yīng)的目標(biāo)細(xì)胞。T淋巴細(xì)胞各亞群之間的數(shù)量和比值改變可反映機體細(xì)胞免疫功能的變化。UC患者的T淋巴細(xì)胞在抗原刺激下表現(xiàn)為亞群間比例失衡，進一步導(dǎo)致其他炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的異常，最終造成腸道黏膜炎癥和組織損傷，這可能是UC的發(fā)病機制之一。國外有研究表明[15-16]，CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)與促炎因子IL-6、IFN-α及C反應(yīng)蛋白相關(guān)，而且T淋巴細(xì)胞的活化和血清炎癥標(biāo)志物的升高與UC的病情密切相關(guān)。國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)[17]，UC患者外周血中CD3+、CD4+細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+比值較正常對照組明顯降低；而CD8+細(xì)胞百分比高于正常人群，且與CRP、血沉呈明顯正相關(guān)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[18]。本實驗結(jié)果顯示，兩組患者在治療后，外周血CD3+、CD4+細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值均高于治療前，CD8+細(xì)胞百分比低于治療前；療程結(jié)束后，相較于美沙拉秦組，聯(lián)合用藥組患者CD4+細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值明顯增高，CD8+細(xì)胞百分比明顯降低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，此結(jié)果與國內(nèi)外研究結(jié)論一致。

以上研究結(jié)果顯示，烏梅丸和美沙拉秦聯(lián)用治療活動性UC療效顯著，能夠有效控制疾病活動期癥狀，促進腸道黏膜的愈合，降低復(fù)發(fā)率，并且能夠通過調(diào)節(jié)UC患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群的比例改善細(xì)胞免疫狀態(tài)，無明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。