錢宇晗，張艷秋，霍 然，菅喜岐

（天津醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院，天津300070）

HIFU治療腫瘤是將對組織無損的低能量超聲波經(jīng)人體精準(zhǔn)聚焦于待治療區(qū)域，使靶區(qū)溫度短時間內(nèi)升至55℃以上致死靶區(qū)腫瘤組織的無創(chuàng)或微創(chuàng)治療新技術(shù)，目前已經(jīng)應(yīng)用于子宮肌瘤、前列腺癌、乳腺癌等的臨床治療[1]。對于由顱骨包裹的腦部疾病的HIFU治療而言，由于顱骨的聲學(xué)特性及其結(jié)構(gòu)的影響出現(xiàn)散焦、焦域能量不足等聚焦問題。同時又由于腦組織的關(guān)鍵功能區(qū)多，HIFU治療時必須嚴格準(zhǔn)確控制HIFU治療的熱損傷區(qū)域[2]，同時對于毛細血管豐富的腦組織，HIFU治療時空化損傷也不可忽視[3]。本文利用志愿者頭顱CT圖像數(shù)據(jù)建立HIFU經(jīng)顱治療的數(shù)值仿真模型，基于Westervelt聲波非線性傳播方程和Pennes生物熱傳導(dǎo)方程，時域有限差分（FDTD）數(shù)值仿真HIFU經(jīng)顱腦腫瘤治療的聲壓場和溫度場，研究調(diào)控HIFU輸入總功率、頻率等參數(shù)對HIFU形成焦域的影響；基于等效熱劑量評估熱損傷、機械指數(shù)評估空化損傷并分析討論熱損傷和空化損傷的區(qū)域，篩選回避正常組織熱損傷和空化損傷危險的HIFU治療參數(shù)，為臨床HIFU安全治療計劃的制定與治療參數(shù)的選擇提供數(shù)據(jù)參考。

1 模型與方法

1.1 基本方程式 Westervelt聲波非線性傳播方程[4-5]：

未考慮血流灌注的Pennes生物熱傳導(dǎo)方程[6-7]：

式中Cr為組織比熱，T為溫度，r為媒質(zhì)熱傳導(dǎo)率，Q=2αI為組織單位體積的發(fā)熱量，聲強為激勵函數(shù)的周期。

機械指數(shù)公式[8]：

式中P_為峰值負聲壓。

式中Tt為輻照t秒內(nèi)的溫度，當(dāng)Tt≥43℃，R為0.5，Tt＜43 ℃，R 為 0.25。

1.2 數(shù)值仿真模型 圖1為HIFU經(jīng)顱治療腦腫瘤的數(shù)值仿真模型，由82陣元隨機分布相控換能器、水體、顱骨和腦組織構(gòu)成。其中82陣元凹球面換能器曲率半徑R=80 mm，開口直徑為100 mm，陣元直徑d=8 mm，換能器距顱骨50 mm，人體頭顱CT圖像數(shù)據(jù)（46歲男性志愿者）由天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院提供。數(shù)值仿真空間為100×100×100 mm3的正方體，數(shù)值仿真時間步長為10 ns，數(shù)值仿真空間步長為0.25 mm，模型邊界采用Mur一階邊界吸收條件，聲軸為z軸。

圖1 數(shù)值仿真模型圖(單位：mm)Fig 1 The map of simulation model(Unit:mm)

1.3 數(shù)值仿真參數(shù) 利用CT圖像的亨氏值（H）來計算組織的孔隙率（Φ）和人體頭顱組織的密度（ρ）、聲速（c）和衰減系數(shù)（α）等參數(shù)，計算公式如下[10]：

式中 ρwater、αwater、cwater分別為水的密度、衰減系數(shù)、聲速，ρbone、αbone、cbone、分別為皮質(zhì)骨的密度、衰減系數(shù)、聲速，其具體數(shù)值與數(shù)值仿真其它所用參數(shù)如表1所示[10-12]。

1.4 陣元激勵信號 如圖1所示在治療靶區(qū)內(nèi)設(shè)置聚焦目標(biāo)位置F，并在F處設(shè)置點聲源，經(jīng)FDTD數(shù)值仿真獲得換能器各陣元上的聲壓信號，經(jīng)時間反轉(zhuǎn)法處理后得到聚焦于F的編號為i陣元上的激勵信號為：

其中PIi為編號為i陣元激勵的輸入功率，φi為i陣元激勵信號的初始相位。

表1 仿真參數(shù)Tab 1 Simulation parameters

2 結(jié)果

2.1 輸入總功率的影響 在輻照頻率為0.7 MHz和當(dāng)焦域最高溫度達到65℃時停止輻照的條件下，當(dāng)輸入總功率PW為20.6～164.9 W（間隔為20.6 W）時形成的溫度分布如圖2所示，其中圖中右上角和右下角的數(shù)值分別為輸入總功率和焦域溫度達到65℃時所需輻照時間，圖3與圖2對應(yīng)為聲軸上溫度隨輸入總功率的變化曲線。由圖2、3可知隨著輸入總功率的增大，焦域最高溫度達到65℃所需輻照時間縮短；輸入總功率越低顱骨及周邊組織的溫度越高。圖4為與圖2對應(yīng)輸入總功率的條件下，當(dāng)焦域最高溫度達到65℃時停止輻照的條件下形成的機械指數(shù)分布圖，圖5為與圖4對應(yīng)聲軸上機械指數(shù)隨輸入總功率的變化曲線。由圖4、5可知隨著輸入總功率的增大，MI增大且焦域周邊的MI也在增大，只有輸入總功率為20.6 W時，MI小于空化閾值1.9。

圖2 輸入總功率為20.6～164.9 W時的溫度場分布圖Fig 2 The temperature distribution when total power take is 20.6-164.9 W

圖6為與圖2同樣條件下焦平面等效轉(zhuǎn)化為43℃下連續(xù)輻照時間大于90min的熱劑量分布圖和MI大于1.9的分布圖，其中紅色線區(qū)域為等效熱劑量損傷區(qū)域，藍色線區(qū)域為MI＞1.9的區(qū)域。由圖6可知，當(dāng)輸入總功率PW=20.6 W時，在顱骨處和顱骨與設(shè)定焦點之間有大面積損傷，可能對顱骨以及正常腦組織產(chǎn)生損傷；當(dāng)PW≥41.2 W時，顱骨處沒有損傷，并隨著PW的增大損傷的焦域面積減小，而MI＞1.9 區(qū)域的面積逐漸增大，當(dāng) PW＜41.2 W 時，MI＞1.9的區(qū)域面積小于等效熱劑量損傷區(qū)域面積；當(dāng)PW=61.8 W時MI＞1.9的區(qū)域與等效熱劑量損傷區(qū)域相一致；當(dāng) 61.8≤PW≤123.7 W 時，MI＞1.9 的區(qū)域與等效熱劑量損傷區(qū)域相重疊，MI＞1.9的區(qū)域大于等效熱劑量損傷區(qū)域，但當(dāng)PW＞144.3 W時出現(xiàn)二者不重疊的區(qū)域，也即在焦域損傷區(qū)域外圍出現(xiàn)MI＞1.9的區(qū)域。

圖3 輸入總功率為20.6～164.9 W時聲軸上溫度曲線圖Fig 3 The curve of temperature on sound axis changes when total power take is 20.6～164.9 W

圖4 輸入總功率為20.6～164.9 W時的MI分布圖Fig 4 The MI distribution when total power take is 20.6～164.9 W

圖5 輸入總功率為20.6～164.9 W時聲軸上MI曲線圖Fig 5 The curve of MIon sound axis changes when total power take is 20.6～164.9 W

2.2 頻率的影響 當(dāng)與圖2相同的輸入總功率和焦域最高溫度達到65℃停止輻照時，工作頻率為0.5～1.0 MHz的結(jié)果見表2。由表2可知，在顱骨處和焦域外正常腦組織無損傷的條件下，隨著Pw的增大，可使用的工作頻率先升高后降低，焦域最高溫度達到65℃所需輻照時間縮短，而治療焦域的體積在減小且減小速率越來越慢；輸入總功率較低或者較高時只有低頻時可進行治療。頻率在0.5～0.7 MHz范圍內(nèi)時，輸入總功率的范圍較大。如在輸入總功率為PW=20.6W的條件下，只有頻率f=0.5 MHz時可在回避正常組織傷害的前提下進行治療，且形成的可治療焦域最大，而所需輻照時間最長。PW=41.2W時，頻率f在0.5～0.8 MHz范圍內(nèi)均可治療；PW=61.8 W時，除f=0.9 MHz外均可治療；PW在82.4～144.3 W的范圍內(nèi)，可治療的頻率為0.5～0.7 MHz；PW=164.9 W時只有頻率f=0.5 MHz可以治療，形成的焦域體積最小，所需輻照時間最短。綜上所述可得如下結(jié)果：在無正常組織損傷的前提下，當(dāng)頻率f為0.5 MHz時，可治療的輸入總功率為20.6～61.8 W；當(dāng)頻率f為0.6 MHz時，可治療的輸入總功率為41.2～82.4 W；當(dāng)頻率f為0.7 MHz時，可治療的輸入總功率為41.2～61.8 W；當(dāng)頻率f為0.8 MHz時，可治療的輸入總功率為41.2～61.8 W；當(dāng)頻率f為0.9 MHz時，無可治療的輸入總功率；當(dāng)頻率f為1.0 MHz時，可治療的輸入總功率為61.8 W。

圖6 輸入總功率為20.6～164.9 W時的等效熱劑量熱損傷區(qū)域和MI＞1.9的區(qū)域輪廓圖（紅色線區(qū)域為等效熱劑量損傷區(qū)域，藍色線區(qū)域為MI＞1.9的區(qū)域）Fig 6 The contour map of the region of equivalent thermal dose damage area and the region of MI larger than 1.9 when total power take is 20.6～164.9 W(red curve was equivalent thermal dose damage area and blue was the region of MI＞1.9)

表2 輸入總功率及頻率對焦域的影響Tab 2 The effect of total power and frequency on focal

3 討論

HIFU因其具有非侵入、可重復(fù)治療等優(yōu)點被引入腦腫瘤治療，但HIFU經(jīng)顱治療中如何控制其熱損傷區(qū)域及空化引起的損傷仍是限制HIFU經(jīng)顱治療應(yīng)用的難題。1993年美國食品和藥物管理局（FDA）規(guī)定超聲的MI閾值為1.9[13]。1994年Vykhodtseva等[14]進行了活體兔的經(jīng)顱HIFU熱損傷實驗。2002年Clement等[15]提出適用于超聲經(jīng)顱治療的工作頻率應(yīng)為0.5～1.0 MHz。2010年McDannold等[16]對惡性膠質(zhì)瘤患者進行臨床治療試驗，但由于輸入功率的限制腫瘤靶區(qū)未發(fā)生凝固性壞死。2011年P(guān)inton等[17]在未考慮顱內(nèi)空化影響的前提下提出HIFU經(jīng)顱治療時等效熱劑量小于43℃持續(xù)90 min時顱內(nèi)不會形成熱損傷。

本文基于頭顱CT圖像數(shù)據(jù)建立數(shù)值仿真模型，利用時域有限差分方法（FDTD）進行HIFU經(jīng)顱治療的仿真研究，研究調(diào)控HIFU輻照輸入總功率、頻率等參數(shù)對HIFU形成焦域的影響，其研究結(jié)果為：當(dāng)HIFU輻照的輸入總功率較低時，HIFU經(jīng)顱形成焦域達到治療溫度所需時間較長，且隨著頻率的升高在設(shè)定目標(biāo)焦點與換能器之間的組織受到熱損傷的可能性增大；當(dāng)HIFU輻照的輸入總功率過高時，HIFU經(jīng)顱形成焦域達到治療溫度所需時間縮短，且隨著頻率的升高在焦域與換能器之間的焦域區(qū)域外的組織可能出現(xiàn)空化損傷。不同頻率下避免正常組織傷害的輸入總功率的范圍為：①0.5 MHz時輸入總功率為20.6～61.8 W；②0.6 MHz輸入總功率為41.2～82.4 W；③0.7 MHz時輸入總功率為41.2～61.8W；④0.8MHz時輸入總功率為41.2～61.8W；⑤0.9 MHz時無可治療的輸入總功率；⑥1.0 MHz時輸入總功率為61.8 W。綜合上述研究結(jié)果得出如下結(jié)論：為了避免顱骨和正常腦組織的熱損傷和空化損傷，HIFU經(jīng)顱治療腦部疾病時，需要篩選相控換能器工作頻率下的換能器的輸入總功率范圍。

本文通過調(diào)控HIFU相控換能器輸入總功率與工作頻率篩選回避正常組織熱損傷和空化損傷危險的HIFU治療參數(shù)，為臨床HIFU安全治療計劃的制定與治療參數(shù)的選擇提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)參考。對于HIFU臨床治療大體積腦腫瘤而言，本文討論的輸入總功率可能較小，如何利用雙焦點融合從而擴大可治療總功率的范圍以便于消融大體積腦腫瘤則有待于進一步的研究。