周 益，趙 華，林 輝，劉 毅

(四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610041)

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosingsporidylitis，AS)是以中軸骨骼、骶髂關(guān)節(jié)和肌腱附著點(diǎn)受累的慢性炎癥性疾病[1]。隨著對(duì)AS發(fā)病機(jī)制的研究深入，尤其是新型治療藥物腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)抑制劑的出現(xiàn)，AS的治療進(jìn)入生物制劑治療新時(shí)代。而傳統(tǒng)抗風(fēng)濕病藥物(DMARDs)如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、來氟米特在AS的治療中仍是一個(gè)持續(xù)爭(zhēng)論的話題[2]。有文獻(xiàn)報(bào)道傳統(tǒng)DMARDs對(duì)AS患者有一定療效，隨著生物制劑的普遍使用，使用生物制劑期間聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs藥物是許多臨床醫(yī)生的選擇[3]。使用生物制劑治療時(shí)加用DMARDs是否能增加療效。尚未有研究比較單用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白(益賽普)與注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白聯(lián)合柳氮磺吡啶治療AS療效的報(bào)道。本研究基于注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療AS基礎(chǔ)上，觀察是否聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs藥物治療AS的療效和安全性。同時(shí)觀察停用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白后，柳氮磺吡啶對(duì)維持AS患者病情緩解的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料四川大學(xué)華西醫(yī)院2014年7月至2016年3月風(fēng)濕免疫科門診和住院確診AS患者54例，納入標(biāo)準(zhǔn)：入組時(shí)AS處于活動(dòng)期：Bath AS疾病活動(dòng)指數(shù)(BASDAI)≥4，和夜間背痛≥4；經(jīng)過兩種非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)治療大于4周無效者，且篩選前2周已停用；篩選前4周未使用過傳統(tǒng)DMARDs藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床和影像學(xué)提示脊柱已完全強(qiáng)直；患有活動(dòng)性結(jié)核、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV等急慢性感染；惡性腫瘤患者；過敏體質(zhì)及有生育要求患者。男46例，女8例，平均年齡29.88歲。病程0.8～15年，平均病程3.38年。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，治療前均取得患者及家屬的知情同意。

1.2治療方法本研究為期36周，誘導(dǎo)緩解階段24周，維持緩解階段12周。誘導(dǎo)緩解階段將54例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各27例，兩組年齡、性別、疾病活動(dòng)度評(píng)估、炎癥指標(biāo)血沉(ESR)及C反應(yīng)蛋白(CRP)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。治療組皮下注射注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白(上海中信國(guó)健藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：201307022)25 mg Biw，聯(lián)合口服柳氮磺吡啶 1 g Bid治療；對(duì)照組皮下注射注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白25 mg Biw。治療24周后繼續(xù)12周維持緩解階段，分完全停藥和柳氮磺吡啶維持治療兩組，繼續(xù)觀察12周。

1.3觀察指標(biāo)觀察治療組和對(duì)照組第0、4、12、24周臨床療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)。臨床療效指標(biāo)包括疼痛評(píng)分、總體評(píng)價(jià)(PGA)、BASDAI、Bath AS功能指數(shù)(BASFI)、ESR、CRP、疾病活動(dòng)度評(píng)分(ASDAS-CRP)。安全性指標(biāo)包括不良事件，血常規(guī)、尿常規(guī)、 肝功能、 腎功能。治療24周后，停用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白，分兩組繼續(xù)觀察患者第28、32、36周患者疾病活動(dòng)度疼痛評(píng)分、PGA、BASDAI、BASFI。病情復(fù)發(fā)患者結(jié)束訪視。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1ASAS20、ASAS40 改善標(biāo)準(zhǔn)[4]參照國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)價(jià)協(xié)會(huì)工作組定義的AS病情改善標(biāo)準(zhǔn)。①患者總體評(píng)估(VAS評(píng)分)，②患者夜間背痛和整體背痛(VAS評(píng)分)，③BASFI(VAS評(píng)分)，④炎癥反應(yīng)，包含晨僵的平均持續(xù)時(shí)間、晨僵嚴(yán)重度(VAS評(píng)分)，⑤急性期反應(yīng)物CRP，⑥脊柱側(cè)屈活動(dòng)度。ASAS20定義：與基線相比，前4項(xiàng)指標(biāo)中至少3項(xiàng)指標(biāo)的改善程度≥20%，且改善幅度至少≥1分，沒能達(dá)到20%改善程度的1項(xiàng)與基線相比無惡化。ASAS40定義：與基線相比，前4項(xiàng)指標(biāo)中至少3項(xiàng)指標(biāo)的改善程度≥40%，且改善幅度至少≥2分，沒能達(dá)到40%改善程度的1項(xiàng)與基線相比無惡化。

1.4.2病情復(fù)發(fā)的定義 與注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療時(shí)所達(dá)到的BASDAI最低值相比增加2分或2分以上，或達(dá)治療前BASDAI分值的80%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1誘導(dǎo)緩解階段疾病活動(dòng)與炎癥指標(biāo)的變化誘導(dǎo)緩解治療階段，治療組、對(duì)照組第4、12、24周與基線疼痛評(píng)分、PGA、BASDAI、BASFI、ESR、CRP、ASDAS-CRP均有明顯改善(P<0.05 )。治療組第24周與基線各療效指標(biāo)的差值同對(duì)照組第24周各療效指標(biāo)與基線的差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2誘導(dǎo)緩解階段ASAS達(dá)標(biāo)比例誘導(dǎo)緩解階段，第24周時(shí)達(dá)到ASAS20、ASAS40的受試者比例，治療組分別為92.59%、85.19%，對(duì)照組分別為96.30%、85.19%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 )，見表2。

2.3維持治療階段病情復(fù)發(fā)比例維持治療階段，完全停藥組32例(由誘導(dǎo)緩解階段的治療組15例與對(duì)照組17例構(gòu)成)；柳氮磺吡啶維持治療組22例(由誘導(dǎo)緩解階段的治療組12例與對(duì)照組10例構(gòu)成)。繼續(xù)隨訪至36周。完全停藥組有25例患者病情復(fù)發(fā)，維持治療組11例患者病情復(fù)發(fā)。停用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療后，使用柳氮磺吡啶治療比完全停藥的AS患者病情復(fù)發(fā)率明顯降低。兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.641，P=0.031)，見表3。

2.4安全性分析本研究期間無患者因不良事件退出研究，無死亡或嚴(yán)重不良事件，無患者發(fā)生重度或危及生命的不良事件。誘導(dǎo)緩解階段，治療組中有12例發(fā)生24次不良反應(yīng)，對(duì)照組中有5例發(fā)生10次不良反應(yīng)，見表4。兩組不良事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.207，P=0.040)，見表5。維持治療階段，隨訪至36周，停藥組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高1例，柳氮磺吡啶維持治療組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高1例、上呼吸道感染1例，兩組不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.560)，見表6。

表1 誘導(dǎo)緩解階段兩組患者第0、4、12、24周臨床指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表2 誘導(dǎo)緩解階段兩組患者第4、12、24周ASAS達(dá)標(biāo)有效率比較 [n(%)]

表3 維持治療階段第28、32、36周病情復(fù)發(fā)率比較 [n(%)]

表4 誘導(dǎo)緩解階段兩組患者不良事件發(fā)生情況(例)

表5 誘導(dǎo)緩解階段兩組患者不良事件發(fā)生率比較 [n(%)]

表6 維持治療階段兩組患者不良事件發(fā)生率比較 [n(%)]

3 討論

3.1AS的治療AS是累及中軸骨骼、骶髂關(guān)節(jié)和肌腱附著點(diǎn)的慢性炎癥性疾病，病情進(jìn)展往往會(huì)導(dǎo)致患者的關(guān)節(jié)功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前尚無根治AS的治療方法。TNF作為炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)之一，在AS的炎癥反應(yīng)和骨質(zhì)破壞中均起著重要作用[5]。新型生物治療TNF抑制劑的問世，開辟了AS的治療的新天地。TNF抑制劑治療AS的療效及安全性已得到很好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)[6]，能迅速控制病情，極大地改善AS患者的癥狀。而傳統(tǒng)DMARDs治療脊柱關(guān)節(jié)炎是風(fēng)濕界爭(zhēng)論的話題。ASAS和EULAR推薦柳氮磺吡啶僅用于伴有外周關(guān)節(jié)癥狀的脊柱關(guān)節(jié)炎患者。雖然我國(guó)國(guó)家藥品與食品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)任何傳統(tǒng)DMARDs用于治療AS，許多風(fēng)濕科醫(yī)生仍使用傳統(tǒng)DMARDs用于AS患者治療，主要源于傳統(tǒng)DMARDs治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中良好療效，且傳統(tǒng)DMARDs雖不能改善AS患者影像學(xué)進(jìn)展，但對(duì)疾病有一定的治療作用[7]。

3.2AS的聯(lián)合藥物治療隨著生物制劑的廣泛使用，使用生物制劑期間是否聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs困擾大多數(shù)臨床醫(yī)生。尚無文獻(xiàn)闡明聯(lián)合治療是否能給AS患者帶來更好的療效和更多的益處。已有大量的研究證實(shí)生物制劑對(duì)AS的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)DMARDs。本研究將探索使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療AS時(shí)聯(lián)合柳氮磺吡啶與未聯(lián)合柳氮磺吡啶的臨床療效和藥物安全性。已有研究報(bào)道20.4%～41%AS患者使用生物制劑期間聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs[8～10]。 Lie等[8]報(bào)道的在瑞典全國(guó)范圍的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，1365例AS有40.8%患者使用TNF抑制劑時(shí)聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs可以延長(zhǎng)AS患者使用第一種TNF抑制劑的5年藥物維持時(shí)間。其機(jī)制可能與減少TNF抑制劑抗體形成作用相關(guān)。Nissen等[9]報(bào)道中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎中使用TNF抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療，尤其在英夫利昔單抗中，能提高TNF抑制劑治療維持時(shí)間。而Sepriano等[10]報(bào)道觀察954例脊柱關(guān)節(jié)炎患者使用TNF抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療未延長(zhǎng)TNF抑制劑的維持時(shí)間。因上述的隊(duì)列研究非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，藥物使用方案未經(jīng)嚴(yán)格設(shè)計(jì)，且未直接驗(yàn)證藥物治療的安全性。故本研究擬采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探索注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白聯(lián)合柳氮磺吡啶治療AS的臨床療效和藥物安全性。

在藥物安全性方面，目前報(bào)道使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白常見的不良反應(yīng)為過敏和感染，尤其是結(jié)核感染[11，12]。傳統(tǒng)DMARDs使用最常見的不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)、肝腎功能損害以及免疫的抑制作用。在聯(lián)合使用傳統(tǒng)DMARDs治療的時(shí)候，我們需同時(shí)考慮到傳統(tǒng)DMARDs不良反應(yīng)。在本研究中觀察到，治療組在注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白基礎(chǔ)上聯(lián)合柳氮黃吡定比未聯(lián)合柳氮磺吡啶治療AS時(shí)不良事件發(fā)生率更高。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療AS24周疾病達(dá)ASAS20、ASAS40分別為92.59%、85.19%。治療組注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白聯(lián)合柳氮磺吡啶治療24周AS疾病緩解達(dá)ASAS20、ASAS40分別為96.30%、85.19%。使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療AS時(shí)聯(lián)合柳氮磺吡啶較未聯(lián)合柳氮磺吡啶治療療效無差異，而注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白聯(lián)合柳氮磺吡啶治療時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率更高。

3.3AS的維持治療雖然生物制劑治療AS呈現(xiàn)出良好的療效和安全性，但是由于價(jià)格昂貴，多數(shù)患者難以承受長(zhǎng)期使用的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國(guó)國(guó)內(nèi)早已有研究探索通過逐漸減量生物制劑或延長(zhǎng)生物制劑用藥間期以維持AS病情緩解；亦有報(bào)道停用生物制后選擇非甾體抗炎藥或傳統(tǒng)DMARDs如沙利度胺維持AS治療。Chen等[13]報(bào)道的對(duì)11項(xiàng)柳氮磺吡啶與安慰劑對(duì)照治療AS的研究進(jìn)行分析，柳氮磺吡啶可以改善AS患者的晨僵和降低ESR炎癥指標(biāo)。而2014年進(jìn)一步的隨訪分析報(bào)道柳氮磺吡啶對(duì)AS患者無明確療效[14]。Khanna 等[15]報(bào)道柳氮磺吡啶可改善AS患者早期階段病情，柳氮磺吡啶對(duì)活動(dòng)期AS或無確切療效。本研究繼續(xù)探索AS患者停用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白后使用柳氮磺吡啶維持治療可能性。

本研究結(jié)果顯示，停用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療AS后柳氮磺吡啶維持治療，12周內(nèi)病情復(fù)發(fā)率明顯減少。且使用柳氮磺吡啶維持治療未增加不良事件發(fā)生率。AS患者停用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白后選擇柳氮磺吡啶維持治療比完全停藥治療組病情復(fù)發(fā)率低。

總之，隨著生物制劑治療風(fēng)濕病的普遍使用，尤其在治療AS時(shí)，是否還需聯(lián)合使用傳統(tǒng)DMARDs，本研究認(rèn)為注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白聯(lián)合柳氮磺吡啶治療AS與未聯(lián)合柳氮磺吡啶治療AS比較，誘導(dǎo)緩解階段治療效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白聯(lián)合柳氮磺吡啶治療AS時(shí)藥物副作用白細(xì)胞減少和轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率更高。AS患者使用生物制劑治療期間聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs，不僅提高了患者的治療費(fèi)用，增強(qiáng)了藥物副作用，同時(shí)增加用藥也降低患者的用藥依從性。值得重視的是，維持治療階段若增加柳氮磺吡啶可使AS復(fù)發(fā)率明顯下降。因此，當(dāng)患者使用生物制劑誘導(dǎo)緩解后加用柳氮磺吡啶維持，不失為一個(gè)經(jīng)濟(jì)有利的選擇。因本研究納入的樣本量有限，在制定AS患者治療方案時(shí)如何使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白和柳氮磺吡啶，仍需要大規(guī)模多中心臨床研究去探索最優(yōu)的治療方案。