孫聰慧 沈柏用

隨著影像學(xué)技術(shù)手段的廣泛應(yīng)用，胰腺囊性病變的診斷率不斷增加[1]，無臨床癥狀病人的胰腺囊性病變的檢出率為2.4%～13.5%，并有隨年齡的增加，40%的70歲以上病人在進行非胰腺適應(yīng)證的腹部磁共振成像(MRI)時發(fā)現(xiàn)胰腺囊性病變[2]。相對胰腺囊性病變的高檢出率，在25 195個研究對象中，僅有0.8%的病人囊腫>2 cm[3]。胰腺囊性病變可以是腫瘤性的(例如導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤)或非腫瘤性的，非腫瘤性囊腫僅在有癥狀表現(xiàn)時才需要進行治療，而一些胰腺囊性腫瘤因具有惡性潛能應(yīng)予以切除，所以對囊腫進行病理學(xué)分類十分重要[4]。本文旨在回顧胰腺囊腫的分類，并基于2018年美國胃腸病學(xué)院(ACG)指南[5]，討論胰腺囊性腫瘤的診斷方法、治療原則以及隨訪情況。

一、胰腺囊性病變

病理學(xué)上將胰腺囊性病變分為炎性積液、非腫瘤性胰腺囊腫(non-neoplastic pancreatic cysts, NNPCs)以及胰腺囊性腫瘤(pancreatic cystic neoplasms, PCNs)[6]。一些胰腺實性腫瘤也可以表現(xiàn)為囊腫(如胰島素瘤)。胰腺囊性病變可以為單一疾病，也可伴發(fā)于基礎(chǔ)性疾病，如與von Hippel-Lindau或多囊腎病相關(guān)。在一項針對158例von Hippel-Lindau的研究中發(fā)現(xiàn)77%的病人胰腺異常，70%的病人存在囊性病變，其中包括9%的漿液性囊腺瘤及9%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[7]。常染色體顯性多囊腎病病人中有7%～10%發(fā)現(xiàn)胰腺囊腫。

(一)炎性積液

炎性積液并不是真正的上皮囊腫，而是急性胰腺炎的局部并發(fā)癥，曾經(jīng)歸類于胰腺假性囊腫。 2013年亞特蘭大急性胰腺炎分類修訂版更新了用于描述胰腺積液的術(shù)語，更好地反映其內(nèi)在的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[8]。根據(jù)修訂后的亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)，炎性積液包括急性胰周積液、假性囊腫、急性壞死性積聚以及包裹性胰腺壞死。急性胰周積液常出現(xiàn)于急性間質(zhì)性胰腺炎發(fā)生后4周。積液通常位于胰腺外，沒有實性成分，不存在胰腺壞死，也沒有囊壁對積液形成包裹。假性囊腫通常發(fā)生于急性胰腺炎發(fā)作4周以后，也可能發(fā)生于胰腺創(chuàng)傷之后，是更為成熟的胰周積液。一般位于胰腺外，也可能位于胰腺內(nèi)，積液同樣不存在實性成分或胰腺壞死，但不同于急性胰周積液，假性囊腫有邊界明確的囊壁。急性壞死物積聚發(fā)生于壞死性胰腺炎，可能靠近胰腺或直接累及胰腺，沒有明確的囊壁，可能含有液體和實性成分。包裹性胰腺壞死性是發(fā)生于急性胰腺炎發(fā)作4周以后，更為成熟的壞死物積聚。位于胰腺內(nèi)或胰腺外，可能含有液體和實性成分，可伴有小腔形成。PCNs有時會引起急性胰腺炎，而患有急性胰腺炎的病人也可能同時存在PCNs。因此，急性胰腺炎發(fā)作時發(fā)現(xiàn)的囊腫并不可以均認(rèn)為是炎性病變。

(二)NNPCs

NNPCs包括各種非常罕見的囊腫，一般無癥狀且不需要切除，但通常因術(shù)前被認(rèn)為是PCNs，手術(shù)切除后才得以診斷。其中包括真性囊腫、潴留囊腫、非腫瘤性黏液性囊腫(mucinous non-neoplastic cysts，MNNCs)和淋巴上皮囊腫(lymphoepithelial cysts, LECs)[9]。真性囊腫，也稱為良性上皮囊腫，僅有少數(shù)案例報道。這些囊性病變的囊壁可見立方上皮細胞排列，其發(fā)生機制尚不清楚。胰腺潴留囊腫是由于阻塞導(dǎo)致的胰管小分支擴張，梗阻的原因包括胰腺上皮內(nèi)瘤變，慢性胰腺炎或囊性纖維化所導(dǎo)致的蛋白質(zhì)產(chǎn)物凝結(jié)等。MNNCs近期才被提出來，這類囊腫與PCNs一樣，內(nèi)襯黏蛋白層，并且很難與PCNs區(qū)分。但它們沒有任何腫瘤形成的特征(如異型性)，也不與胰管相通。LECs是罕見的無癥狀良性囊性病變，無臨床癥狀不需要切除[10]。通常位于胰周，由成熟的角化鱗狀上皮細胞組成，周圍有特殊的淋巴組織層[11]?？赡苄枰晝?nèi)鏡下細針抽吸活檢(endoscopic ultrasound with fine needle aspiration, EUS-FNA)來鑒別診斷LECs和PCNs，在角蛋白碎片、無核鱗狀細胞和多核組織細胞的背景中可以發(fā)現(xiàn)特征性的上皮細胞和小的成熟淋巴細胞[12]。

(三)PCNs

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)[13-14]，PCNs分為4種亞型：漿液性囊性腫瘤、黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic neoplasm, MCN)、胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)和實性假乳頭狀腫瘤(solid pseudopapillary neoplasm, SPN)。

1.漿液性囊性腫瘤 其占胰腺囊性病變的16%，絕大多數(shù)為無癥狀的良性病變，稱為胰腺漿液性囊腺瘤(serous cystadenoma, SCA)，常見于50歲以上女性(75%)[15]。近期一項包含2 500多名病人的多中心研究發(fā)現(xiàn)SCAs惡變?yōu)闈{液性囊腺癌的風(fēng)險極低，為0.1%[16]。SCA從影像形態(tài)學(xué)上分為多囊型(或微囊型)、蜂巢型、寡囊型及實性型四種類型[17]。微囊型也稱為多囊型，最為常見，70%的SCA為微囊型，占胰腺外分泌腫瘤的1%～2% 。通常由多個 (通常大于6個)囊壁菲薄的小囊組成，小囊的直徑可以從幾毫米到最大直徑2 cm，30%的此型病人可見中央瘢痕。20%的SCAs為蜂巢型，由許多內(nèi)含漿液的小囊泡疊加排列形成，剖面形似蜂巢型結(jié)構(gòu)[18]。

50%的病人可根據(jù)EUS-FNA細胞學(xué)檢查進行確診，穿刺液中出現(xiàn)黏液和癌胚抗原>192 μg/L可以特征性排除黏液性囊腺瘤(mucinous cystadenoma, MCA)[19]，穿刺液淀粉酶<250 U/L排除胰腺假性囊腫。含豐富糖原的扁平立方細胞及細胞染色的特征性變化均為確診SCA的重要依據(jù)[20]。如果確診為漿液性囊性腫瘤且病人沒有癥狀，無需進行額外治療和評估。只有當(dāng)認(rèn)為囊腫引起癥狀時，才需進行手術(shù)。如果之前沒有癥狀的病人出現(xiàn)癥狀，需重復(fù)進行橫斷面成像檢查[21]。

2.MCN 其幾乎全部發(fā)生于女性病人，并且在中年時期最為常見。通常位置為胰腺的體部或尾部[22]。MCA為癌前病變，有可能發(fā)展成MCN伴浸潤性癌[23]。近期一項包含90例MCNs的回顧研究發(fā)現(xiàn)10%的腫瘤表現(xiàn)為高度不典型增生或胰腺癌[24]。另外一項包含344例MCNs的報道表明，如果MCN小于3 cm，血清CA19-9正常且無“令人困擾特征”，則為不存在MCN表現(xiàn)的高度不典型增生或胰腺癌的病例。

3.IPMN 臨床上根據(jù)IPMN在導(dǎo)管內(nèi)發(fā)生位置的不同，分為主胰管型、分支胰管型及混合型[25]。病理學(xué)根據(jù)IPMN上皮細胞的異型性分為 IPMN伴低-中、高度異型增生和IPMN伴浸潤性癌[6]。最常見IPMN為分支胰管型，實際也是最常見的PCNs。40%的IPMN表現(xiàn)為多病灶，然而，并沒有證據(jù)表明多病灶性IPMN惡變風(fēng)險增高[26]。盡管這些產(chǎn)生黏蛋白的囊腫有惡變潛能，但絕大多數(shù)分支胰管型IPMN不會進展為胰腺癌。主胰管型IPMN惡變風(fēng)險相對較高，38%～68%的主胰管型IPMN的切除標(biāo)本中存在高度不典型增生或胰腺癌[6]。絕大多數(shù)IPMN都根據(jù)臨床和影像學(xué)進行診斷，而不是根據(jù)組織學(xué)診斷[27]。

4.SPN 其在女性中更常見(女∶男為10∶1)[28]，年齡范圍可以很廣，在兒童和50歲以上的成年人中均有相關(guān)報道，但最常見于20多歲的女性。SPN可以發(fā)生在胰腺的任何部位。Law等[29]對484項研究進行了回顧性分析，結(jié)果表明SPNs最常見的臨床表現(xiàn)是腹痛(63%)，無癥狀及偶然發(fā)現(xiàn)(38%)。較小的腫瘤多為實性，較大的腫瘤為實性和囊性的混合病灶。病理學(xué)檢查表明10%的SPNs具有侵襲性腫瘤行為。與胰腺導(dǎo)管腺癌不同，SPNs的預(yù)后非常好，5年生存率超過98%[30]。

5.囊性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤很少見，通常無功能。可能是實性、囊性或混合形態(tài)。 可能偶爾發(fā)生或1型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤的個體發(fā)生。60歲以上女性和男性病人出現(xiàn)高峰期的情況同樣常見。 需要EUS-FNA才能進行準(zhǔn)確的診斷[31]。

二、診斷、處理和隨訪

大多數(shù)胰腺囊性病變無特異性臨床癥狀[32]，MRI或磁共振胰膽管造影術(shù)(MRCP)是首選的檢查技術(shù)，二者無創(chuàng)、無輻射，并且在評估主胰管和囊腫之間的關(guān)系上具有更高的準(zhǔn)確性(分支胰管型IPMN的特征性表現(xiàn))[33]。對于無法接受MRI檢查的病人，計算機斷層掃描(CT)或EUS是最佳選擇。如果不能準(zhǔn)確判斷囊腫性質(zhì)，則可以補充進行第二種影像學(xué)技術(shù)檢查，或者進行EUS-FNA 囊液分析及細胞學(xué)檢查[34]。使用影像學(xué)診斷囊腫類型或判斷腫瘤良惡性時，需謹(jǐn)慎評估。MRI或MRCP診斷囊腫類型的準(zhǔn)確性為40%～50%，確定良性與惡性的準(zhǔn)確性為55%～76%[35]。無FNA的CT和EUS檢查準(zhǔn)確性相似[36]。

如果病人無法耐受手術(shù)，對于偶然發(fā)現(xiàn)的胰腺囊腫，無論其大小，都不應(yīng)該進行進一步的評估(圖1)[5]。對于無臨床癥狀并且通過影像學(xué)和病史診斷為假性囊腫或惡性風(fēng)險非常低(如漿液性囊腺癌)的病人不需要治療或者進一步評估。如果無法判斷囊腫的性質(zhì)，由于不同的囊液分析結(jié)果對應(yīng)不同的治療方式，則應(yīng)考慮進行EUS-FNA和囊液分析。囊液癌胚抗原含量分析可以鑒別IPMN和MCN與其他囊腫類型，但不能區(qū)別具有高度不典型增生或惡性的IPMN和MCN。如果影像學(xué)特征不足以確定手術(shù)方式，應(yīng)進行囊液細胞學(xué)檢查以評估是否存在高度不典型增生性病變或胰腺癌。分子標(biāo)記也可以幫助識別IPMN和MCN[37]。

圖1 胰腺囊性病變處理流程 (a)漿液性囊腺瘤的影像學(xué)特征性表現(xiàn)為中央星狀瘢痕;(b)偶爾良性病變含有實性成分,在診斷不明確的情況下應(yīng)該進行EUS-FNA;(c)不尋常的囊性特征或出現(xiàn)在急性胰腺炎初始發(fā)病時

圖2 IPMNs和MCNs隨訪流程

可以耐受外科手術(shù)診斷為IPMNs或MCNs的無癥狀病人應(yīng)進行定期隨訪監(jiān)測。伴有新發(fā)或惡化的糖尿病，以及囊腫大小(>3 mm/年)迅速增加的IPMN或MCN病人可能會增加惡性風(fēng)險，因此應(yīng)該進行短時間間隔的MRI或EUS-FNA檢查隨訪。具有以下任何特征的IPMNs或MCN病人應(yīng)接受EUS-FNA及MDT進行進一步評估[38-39]：①以下任何癥狀或體征：繼發(fā)于囊腫的黃疸，繼發(fā)于囊腫的急性胰腺炎，血清CA19-9顯著升高[40]；②以下影像學(xué)表現(xiàn)：囊腫或胰腺實質(zhì)存在結(jié)節(jié)或?qū)嵸|(zhì)性成分，主胰管擴張>5 mm，主胰管型IPMN或阻塞性病變導(dǎo)致的局部主導(dǎo)管胰管擴張，直徑≥3 cm的產(chǎn)黏蛋白囊腫；③細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)高度不典型增生或胰腺癌。

如果不存在以上需要增加監(jiān)測或進一步評估的相關(guān)特征，則根據(jù)IPMNs和MCNs的囊腫大小規(guī)定隨訪時間(圖2)[5]。

MRCP檢查可以清楚顯示主胰管結(jié)構(gòu)且無輻射，所以是胰腺囊腫監(jiān)測隨訪的首選檢查方式，對于不能或選擇不進行MRI掃描的病人，EUS是主要的監(jiān)測方式。SPN病人應(yīng)考慮手術(shù)切除。對75歲以上病人進行持續(xù)監(jiān)測是有效和合理的，應(yīng)充分考慮病人情況進行個體化診療。

三、結(jié)語

胰腺囊性病變的病理類型豐富且診治極為復(fù)雜，包含從良性腫瘤到某些具有惡性潛能或惡性腫瘤的多種變化。目前，胰腺囊腫唯一可行的治療方法是手術(shù)切除，然而，即使是具有惡性潛能類型的囊腫也很少會進展至胰腺癌。惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險很小，手術(shù)治療的高風(fēng)險以及缺乏高質(zhì)量的前瞻性研究導(dǎo)致了手術(shù)治療和觀察隨訪選擇的相互矛盾。