石志永　婁廣媛　古翠萍　宋正波　邵嵐　張沂平

[摘要] 目的 觀察熱療聯(lián)合胸腔內(nèi)順鉑化療治療晚期肺腺癌惡性胸腔積液的療效與安全性。 方法 將61例晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液患者隨機(jī)分成兩組，研究組31例給予胸腔積液置管引流后灌注順鉑化療及局部胸腔熱療，對(duì)照組30例接受胸腔積液置管引流后單純胸腔內(nèi)灌注順鉑化療，比較兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)，并采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量。 結(jié)果 研究組胸腔積液控制客觀有效率明顯高于對(duì)照組（87.1% vs 60.0%，P<0.05），生活質(zhì)量的總改善率亦明顯優(yōu)于對(duì)照組（83.9% vs 56.7%，P<0.05）。兩組毒性反應(yīng)率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。 結(jié)論 胸腔熱療聯(lián)合胸腔內(nèi)灌注順鉑化療治療晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液療效確切，毒副反應(yīng)輕，能有效改善患者生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 肺腺癌；惡性胸腔積液；胸腔內(nèi)化療；順鉑；熱療

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）16-0060-04

[Abstract] Objective To observe the efficacy and safety of hyperthermia combined with cisplatin for chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma complicated with malignant pleural effusion. Methods 61 patients with advanced lung adenocarcinoma complicated with malignant pleural effusion were randomly divided into two groups. 31 patients in the study group were given perfusion of cisplatin for chemotherapy and local pleural hyperthermia after catheterization and drainage of pleural effusion. 30 patients in the control group were given pleural effusion with cisplatin alone after catheterization and drainage of pleural effusion. The clinical efficacy and adverse reactions were compared between the two groups， and KPS scores were used to evaluate the quality of life of patients. Results The objective effective rates of the control of pleural effusion in the study group were significantly higher than those in the control group（87.1% vs 60.0%， P<0.05）. The overall improvement rate of quality of life was also significantly better than the control group（83.9% vs 56.7%， P<0.05）. There was no statistically significant difference in the rate of toxic reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Thoracic hyperthermia combined with intrapleural effusion of cisplatin for chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma complicated with malignant pleural effusion has an exact curative effect， and the toxic reactions are mild， which can effectively improve the quality of life of patients.

[Key words] Lung adenocarcinoma； Malignant pleural effusion； Intrapleural chemotherapy； Cisplatin； Hyperthermia

惡性胸腔積液（MPE）是指胸膜原發(fā)或繼發(fā)的惡性腫瘤所致的胸膜腔積液。很多惡性腫瘤均可導(dǎo)致MPE的產(chǎn)生。其中肺癌是最常見的腫瘤，約占MPE的1/3[1]。晚期NSCLC患者胸腔積液發(fā)生率可達(dá)到50%以上，其臨床癥狀嚴(yán)重，預(yù)后極差[2，3]。胸腔積液需要及早控制，以改善癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存。胸腔積液的治療目前推薦以胸膜固定術(shù)、胸腔持續(xù)引流、胸腔內(nèi)灌注藥物等治療為主[4-7]。研究表明胸腔灌注化療藥物能有效控制胸腔積液產(chǎn)生及相關(guān)癥狀，而熱療與胸腔熱灌注化療具有協(xié)同作用[8，9]。我科2015年1月～2017年10月共收治肺腺癌合并惡性胸腔積液患者61例，將患者分為對(duì)照組及研究組，對(duì)照組行單純順鉑胸腔灌注化療，研究組采取胸腔熱療聯(lián)合順鉑胸腔灌注化療的方法進(jìn)行治療，效果確切，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2017年10月我院胸部腫瘤內(nèi)科收治的初診晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液患者61例。所有患者均經(jīng)肺癌病理學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)診斷確診，胸腔積液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，胸腔彩超檢查判斷胸腔積液為中等量以上（中等量胸腔積液的定義：臥位B超檢查胸腔積液≥3 cm，坐位B超檢查胸腔積液≥4 cm，并伴有胸悶氣短等臨床癥狀），積液量可以影像學(xué)評(píng)估?？ㄊ显u(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，無胸腔熱療及胸腔化療禁忌證。按治療不同隨機(jī)分為兩組：研究組31例中，男18例，女13例，年齡35～74歲，中位年齡55歲。對(duì)照組 30例中，男17例，女13例，年齡37～75歲，中位年齡54歲。兩組在年齡、性別、臨床特征方面無顯著差異（P>0.05），具有可比性。所有患者治療前血常規(guī)、肝腎功能及心臟功能均基本正常，自愿接受胸腔局部化療，在接受胸腔化療期間均不接受全身化療。

1.2 治療方法

兩組患者B超定位后行胸腔積液置管引流術(shù)，緩慢引流胸腔積液。胸腔積液引流結(jié)束后予以生理鹽水30 mL+順鉑40 mg胸腔灌注化療，囑患者變換體位以使化療藥物與胸膜充分接觸。胸腔積液關(guān)閉3 d后再次開放引流，如果仍有積液則重復(fù)相同劑量順鉑胸腔化療，每周用藥2次，最多順鉑胸腔化療4次；如果B超檢查證實(shí)無胸腔積液時(shí)拔除導(dǎo)管，并定期復(fù)查了解胸腔積液的變化。研究組則在上述治療的基礎(chǔ)上，在胸腔灌注化療60 min內(nèi)使用NRL-002型內(nèi)生場(chǎng)熱療系統(tǒng)（吉林省邁達(dá)科技有限公司生產(chǎn)）行胸腔深部熱療，持續(xù)時(shí)間約為40 min，熱療中全程給予心電監(jiān)測(cè)。兩組所有患者胸腔灌注前30 min予以昂丹司瓊8 mg注射防止胃腸道反應(yīng)，患者常規(guī)復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療后1個(gè)月內(nèi)根據(jù)胸腔B超或胸部CT等影像學(xué)檢查進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)參考標(biāo)準(zhǔn)為WHO滲出液評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解（CR）：胸腔積液消失維持4周以上；部分緩解（PR）：胸腔積液減少超過50%維持4周以上；穩(wěn)定（SD）：胸腔積液無明顯變化，或減少不超過50%，或增加不超過25%；進(jìn)展（PD）：胸腔積液增加超過25%。客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。②生活質(zhì)量按Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)在治療后4周評(píng)定，減少大于10分為生活質(zhì)量降低；增加或減少小于10分為生活質(zhì)量穩(wěn)定；KPS評(píng)分增加大于10分為生活質(zhì)量改善；KPS提高20分及以上為生活質(zhì)量顯著改善。總改善率=顯著改善率+改善率。③毒副反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院制定的常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE V4.0）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后療效比較

研究組ORR（87.1%）明顯高于對(duì)照組（60.0%），并有顯著性差異（χ2=5.785，P=0.016），提示局部熱療聯(lián)合順鉑胸腔灌注化療能明顯提高胸腔積液的控制療效。見表1。

2.2 兩組治療前后生活質(zhì)量比較

研究組總改善率（83.9%）明顯高于對(duì)照組（56.7%）（χ2=5.424，P=0.020），提示局部熱療聯(lián)合順鉑胸腔灌注化療能明顯提高患者生活質(zhì)量。見表2。

2.3 兩組治療后毒副作用比較

患者均順利完成治療。兩組患者中所出現(xiàn)不良反應(yīng)均為I級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；兩組均未出現(xiàn)肝腎功能損害。研究組的不良反應(yīng)較對(duì)照組無明顯增加（P>0.05）。見表3。

3討論

肺癌是目前我國(guó)發(fā)病和死亡率最高的惡性腫瘤[10]，晚期初診NSCLC患者中約10%存在惡性胸腔積液，復(fù)治患者中發(fā)生比例更高[11]，惡性胸腔積液不僅影響患者的呼吸及循環(huán)功能，同時(shí)影響抗腫瘤治療的進(jìn)行和效果[12]。目前以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案是治療晚期肺癌的有效手段之一[13]。

惡性胸腹腔積液的形成機(jī)制比較復(fù)雜，主要是由于腫瘤細(xì)胞分泌物作用于毛細(xì)血管導(dǎo)致滲出增加，或者腫瘤直接侵犯胸膜導(dǎo)致體液滲出，以及腫瘤壓迫使血管、淋巴管回流受阻等原因[14]。通過全身化療控制效果往往不理想。采用胸腔灌注化療藥物治療MPE，可增加局部藥物濃度促進(jìn)藥物局部吸收，不良反應(yīng)也比全身化療輕，現(xiàn)已成為臨床治療MPE的最常用方法。順鉑由于具有分子量大、滲透力及水溶性強(qiáng)的特點(diǎn)，是胸腔內(nèi)灌注化療常用藥物之一，其主要機(jī)制主要與直接接觸殺滅腫瘤細(xì)胞及促進(jìn)臟壁層胸膜粘連有關(guān)[15]。

1985年熱療被美國(guó)FDA 認(rèn)證為繼手術(shù)、放療、化療、生物治療之后的第5大腫瘤治療手段，其利用熱作用及其繼發(fā)效應(yīng)來殺滅腫瘤細(xì)胞，主要機(jī)制與直接作用于腫瘤細(xì)胞、抑制新生血管形成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡以及增敏熱灌注化療有關(guān)[16-18]。近年來，熱療用于胸腔積液控制的臨床應(yīng)用已得到認(rèn)可。研究表明，采用胸腔灌注化療聯(lián)合熱療，效果確切，毒副反應(yīng)輕，且能提高患者生存質(zhì)量。時(shí)紅萍等[8]對(duì)19個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共1134 例惡性胸腔積液患者進(jìn)行薈萃分析，評(píng)價(jià)熱療聯(lián)合胸腔灌注化療（觀察組）與單純胸腔灌注化療（對(duì)照組）治療惡性胸腔積液的臨床療效和安全性，結(jié)果表明，觀察組的有效率（OR=3.82，P<0.00001）和生活質(zhì)量改善率（OR=3.34，P<0.00001）均高于對(duì)照組；在安全性方面，兩組在胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及胸痛發(fā)生率方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

本次研究中，采用胸腔熱療聯(lián)合順鉑胸腔灌注化療治療肺腺癌晚期合并惡性胸腔積液患者，結(jié)果表明，加用熱療的研究組對(duì)惡性胸腔積液控制客觀緩解率為87.1%，明顯高于單用藥物灌注化療的對(duì)照組60.0%，說明順鉑胸腔化療與胸腔熱療兩者療效可能相互疊加，具有協(xié)同作用，顯示出比單一治療方案更優(yōu)的抗腫瘤作用。生活質(zhì)量與胸腔積液的控制密切相關(guān)，胸水控制意味癥狀好轉(zhuǎn)，順鉑聯(lián)合熱療能明顯改善患者的生活質(zhì)量，兩組有明顯的差異。這與相關(guān)研究結(jié)果相近[9，19]。熱療與胸腔灌注化療聯(lián)合治療胸腔積液主要原理為：化療藥物在胸腔內(nèi)濃度較高，聯(lián)合熱療后有更多藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，明顯提高化療對(duì)腫瘤的殺傷作用；胸腔熱療可加快組織血液循環(huán)，改善局部血液供應(yīng)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞免疫能力，促進(jìn)惡性胸腔積液的吸收；胸腔熱療能破壞腫瘤細(xì)胞膜的穩(wěn)定性而利于化療藥物的滲透和吸收；另外，由于乏氧細(xì)胞對(duì)化療及熱療敏感性不同，熱療聯(lián)合局部化療可以優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、互相增敏[20，21]。本研究中兩組患者治療后出現(xiàn)的主要毒副反應(yīng)包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、胸痛、發(fā)熱等，發(fā)生率較低，且均為Ⅰ級(jí)，毒性較低，經(jīng)對(duì)癥治療均得到有效緩解，兩組之間無明顯差異。

綜上所述，對(duì)于晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液患者，胸腔熱療聯(lián)合胸腔灌注化療這種聯(lián)合治療模式具有較好的療效和安全性，明顯改善患者的生活質(zhì)量，不良反應(yīng)輕，值得在臨床上推廣應(yīng)用。但尚需關(guān)注更多主要結(jié)局指標(biāo)、開展大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步論證[22]。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳萬青，張思維，鄒小農(nóng).中國(guó)肺癌發(fā)病死亡的估計(jì)和流行趨勢(shì)研究[J].中國(guó)肺癌雜志，2010，13（5）：488-493.

[2] American Thoracic Society.Management of malignant pleural effusions[J]. Am J Respir Crit Care Med，2000， 162（5）：1987-2001.

[3] Porcel JM，Solé C，Salud A，et al.Prognosis of cancer with synchronous or metachronous malignant pleural effusion[J].Lung，2017，195（6）：775-779.

[4] 楊婉玲，付秀華，顧巖.惡性胸腔積液的治療進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2017，23（5）：971-975.

[5] 中國(guó)惡性胸腔積液診斷與治療專家共識(shí)組. 惡性胸腔積液診斷與治療專家共識(shí)[J].中華內(nèi)科雜志，2014，53（3）：252-255.

[6] Psallidas I，Piotrowska HEG，Yousuf A，et al. Efficacy of sonographic and biological pleurodesis indicators of malignant pleural effusion（SIMPLE）：Protocol of a rando-mised controlled trial[J]. BMJ Open Respir Res，2017，（1）：e000225.

[7] Thomas R，F(xiàn)ysh ETH，Smith NA，et al.Effect of an indwelling pleural catheter vs talc pleurodesis on hospitalization days in patients with malignant pleural effusion：The AMPLE randomized clinical trial[J].JAMA，2017，318（19）：1903-1912.

[8] 時(shí)紅萍，張秋寧，劉國(guó)慶，等.熱療聯(lián)合胸腔灌注化療治療惡性胸腔積液的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].實(shí)用腫瘤雜志，2014， 29（2）：136-143.

[9] 肖韡，洪梅，劉志遠(yuǎn)，等.熱療聯(lián)合胸腔內(nèi)化療治療惡性胸腔積液的臨床研究[J].臨床肺科雜志，2015，20（1）：108-110.

[10] Siegel R，Naishadham D，Jemal A. Cancer statistics[J].Ca Cancer J Clin，2013，63（1）：11-30.

[11] Tao H，Meng Q，Li M，et al.Outcomes of bevacizumab combined with chemotherapy in lung adenocarcinoma-induced malignant pleural effusion[J].Thorac Cancer，9（2）：298-304.

[12] Egan AM，McPhillips D，Sarkar S，et al.Malignant pleural effusion[J]. QJM，2014，107（3）：179-184.

[13] Ferrara R，Mezquita L，Besse B.Progress in the management of advanced thoracic malignancies in 2017[J].J Thorac Oncol，2018，（18）：30002-30009.

[14] 施煥中.重視胸腔積液的基礎(chǔ)與臨床研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（5）：323-324.

[15] 周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：74.

[16] Zhao ZY，Zhao SS，Ren M，et al. Effect of hyperthermic intrathoracic chemotherapy on the malignantpleural mesothelioma：A systematic review and meta-analysis[J]. Oncotarget，2017，8（59）：100640-100647.

[17] Desai NR，Lee HJ. Diagnosis and management of malignantpleural effusions：state of the art in 2017[J]. J Thorac Dis，2017，9（Suppl 10）：S1111-S1122.

[18] 黃遠(yuǎn)東.熱療在腫瘤惡性胸腔積液中的治療現(xiàn)狀[J].海南醫(yī)學(xué)，2013，24（17）：2557-2559.

[19] 奚和明.熱療聯(lián)合胸腔灌注化療藥物治療惡性胸腔積液臨床觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015，9（20）：163-164.

[20] Ried M，Potzger T，Braune N，et al.Cytoreductive surgery and hyperthermic intrathoracic chemotherapy perfusion for malignant pleural tumours：Perioperative management and clinical experience[J]. Eur J Cardiothorac Surg，2013， 43（4）：801-807.

[21] Belcher E，Hardwick T，Lal R，et al.Induction chemotherapy，cytoreductive surgery and intraoperativehyperthermic pleural irrigation in patients with stage IVA thymoma[J]. Interact Cardiovasc Thorac Surg，2011，12（5）：744-747.

[22] Penz E，Watt KN，Hergott CA，et al.Management of malignant pleural effusion：Challenges and solutions[J].Cancer Manag Res，2017，9：229-241.

（收稿日期：2018-02-06）