喻明潔 戴青 向榮鳳 熊麗蓉 陳勇川

摘 要 目的：建立測定Beagle犬血漿中右蘭索拉唑濃度的方法，評價兩種右蘭索拉唑緩釋膠囊的生物等效性。方法：6只Beagle犬隨機分為參比制劑組和受試制劑組，每組3只，采用雙周期交叉隨機試驗（清洗期為1周）設(shè)計，分別空腹單次口服右蘭索拉唑緩釋膠囊參比制劑和受試制劑各60 mg，并于給藥前及給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、10、12 h自前肢頭靜脈取血2 mL，采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）測定Beagle犬血漿中右蘭索拉唑的濃度。以奧美拉唑為內(nèi)標，色譜柱為Inertsil ODS，流動相為甲醇-0.1%甲酸溶液（90 ∶ 10，V/V）；采用電噴霧離子源，以多反應(yīng)監(jiān)測模式進行正離子掃描，用于定量分析的離子對分別為m/z 369.9→251.7（右蘭索拉唑）、m/z 345.7→197.9（內(nèi)標）。采用DAS 3.1.6軟件計算藥動學參數(shù)，以雙側(cè)t檢驗及（1-2α）%置信區(qū)間（CI）法、Wilcoxon檢驗考察兩種制劑的生物等效性。結(jié)果：右蘭索拉唑血藥濃度的線性范圍為10～4 000 ng/mL，定量下限為10 ng/mL；批內(nèi)、批間RSD<10%，準確度為94.40%～105.20%?？崭箚未慰诜⒈戎苿┗蚴茉囍苿┑腁UC0-t分別為（8 892.48±1 399.67）、（8 683.71±1 167.88）ng·h/mL，AUC0-∞分別為（8 925.73±1 399.64）、（9 053.08±1 553.46）ng·h/mL，tmax分別為（3.50±0.71）、（3.75±1.21）h，cmax分別為（2 980.00±487.40）、（2 863.33±331.34）ng/mL。受試制劑AUC0-t、AUC0-∞、cmax的90%CI均在參比制劑相應(yīng)參數(shù)的80%～125%范圍內(nèi)，兩制劑tmax間的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：本研究建立的LC-MS/MS法適用于Beagle犬血漿中右蘭索拉唑濃度的測定，且兩種制劑在Beagle犬體內(nèi)具有生物等效性。

關(guān)鍵詞 右蘭索拉唑；緩釋膠囊；液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法；藥動學；生物等效性

中圖分類號 R917；R969.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）16-2188-05

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish a method for the determination of dexlansoprazole concentration in plasma of Beagle dogs， and to evaluate bioequivalence of 2 kinds of Dexlansoprazole sustained-release capsules. METHODS： A total of 6 Beagle dogs were randomly divided into reference preparation group and test preparation group， with 3 dogs in each group. In double cycle cross randomized trial （cleaning period lasting for one week） design， they were given reference preparation and test preparation of Dexlansoprazole sustained-release capsules 60 mg once. The blood sample 2 mL of forelimb vein were collected before medication， 0.5， 1， 1.5， 2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5， 5， 6， 7， 8， 10， 12 h after medication， respectively. The concentration of dexlansoprazole in plasma of Beagle dogs was determined by LC-MS/MS. Using omeprazole as internal standard， the determination was performed on Inertsil ODS with mobile phase consisted of methanol-0.1% formic acid solution （90 ∶ 10，V/V）. ESI was used for positive ion scanning by multiple reaction monitoring mode. The ion pair for quantitative analysis were m/z 369.9→251.7 （dexlansoprazole） and m/z 345.7→197.9 （internal standard）， respectively. The pharmacokinetic parameters were calculated by using DAS 3.1.6 software. The bioequivalence of two preparations were investigated by bilateral t test，（1-2α）confidence interval （CI） method and Wilcoxon test. RESULTS： The linear range of dexlansoprazole concentration was 10-4 000 ng/mL. The lower limit of quantitation was 10 ng/mL； RSDs of inter-batch and intra-batch were lower than 10%. The accuracy ranged 94.40%-105.20%. The pharmacokinetic parameters of reference preparation or test preparation of single fasting dose were as follows： AUC0-t were （8 892.48±1 399.67），（8 683.71±1 167.88）ng·h/mL，AUC0-∞ were （8 925.73±1 399.64），（9 053.08±1 553.46）ng·h/mL，tmax were （3.50±0.71），（3.75±1.21）h，cmax were （2 980.00±487.40），（2 863.33±331.34）ng/mL， respectively. 90%CI of AUC0-t， AUC0-∞ and cmax for test preparation were 80%-125% of corresponding parameters of reference preparation； there was no statistical significance in tmax between 2 preparations（P>0.05）. CONCLUSIONS： LC-MS/MS is suitable for the determination of dexlansoprazole concentration in Beagle dogs plasma. Moreover， the two preparations are bioequivalent in Beagle dogs.

KEYWORDS Dexlansoprazole； Sustained-release capsules； LC-MS/MS； Pharmacokinetics； Bioequivalence

右蘭索拉唑（Dexlansoprazole）的化學名為（R）- 2-{[3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑，是新型質(zhì)子泵抑制劑（PPIs），其制劑由日本武田藥品工業(yè)株式會社研發(fā)，并于2009年獲美國FDA批準上市。該藥為蘭索拉唑的右旋對映異構(gòu)體，可用于治療與非糜爛性胃食管反流病相關(guān)的胃灼熱及不同程度的糜爛性食管炎[1]。有文獻報道，右蘭索拉唑在人體內(nèi)的代謝速率慢于蘭索拉唑，且作用更持久[2]。另有研究通過網(wǎng)狀Meta分析的方法比較了奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、右蘭索拉唑5種PPIs的7個劑量對中、重度反流性食管炎的治療效果。結(jié)果表明，右蘭索拉唑與埃索美拉唑的療效相當，且優(yōu)于奧美拉唑等傳統(tǒng)PPIs[3]。日本武田藥品工業(yè)株式會社進一步采用雙層緩釋技術(shù)制成右蘭索拉唑緩釋膠囊，其能持續(xù)地抑制胃酸分泌，且藥理作用不受食物影響，更易被患者接受，是首個可分兩次釋藥的PPIs[4-6]。目前，國內(nèi)尚無右蘭索拉唑緩釋膠囊上市，多個制藥企業(yè)看準其研發(fā)潛力及時機，逐步開展右蘭索拉唑緩釋膠囊的研發(fā)工作[7-8]。為此，本研究以液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）為檢測手段，以日本武田藥品工業(yè)株式會社的原研制劑為參比制劑，分析與評價國內(nèi)某制藥企業(yè)研發(fā)的右蘭索拉唑緩釋膠囊在Beagle犬體內(nèi)的藥動學特征及兩者的生物等效性，以期為其進一步開發(fā)利用及臨床應(yīng)用提供參考。

1 材料

1.1 儀器

1100 Series型LC儀（美國Agilent公司）；AB QTRAP 2000型MS儀、Analyst 1.4.2數(shù)據(jù)采集和處理系統(tǒng)（美國AB Sciex公司）；KDC-20型低速離心機（科大創(chuàng)興股份有限公司中佳分公司）；Biofuge Primo R型冷凍離心機、994型超低溫冰箱（美國Thermo Fisher Scientific公司）；Vortex Genius 3型旋渦混勻器（德國IKA公司）；BP211D型電子天平（德國Sartorius公司）；Milli-Q Plus型超純水器（美國Millipore公司）。

1.2 藥品與試劑

右蘭索拉唑緩釋膠囊（Dexilant）（參比制劑，日本武田藥品工業(yè)株式會社，批號：C20410，規(guī)格：60 mg）；右蘭索拉唑緩釋膠囊（受試制劑，國內(nèi)某制藥企業(yè)，批號：15020901，規(guī)格：60 mg）；右蘭索拉唑?qū)φ掌罚▏鴥?nèi)某制藥企業(yè)，批號：14081001D，純度：99.8%）；奧美拉唑?qū)φ掌罚▋?nèi)標，浙江省藥品檢驗所，批號：C309-0601006，純度：100.4%）；甲醇、甲酸為色譜純，其余試劑均為分析純，水為超純水。

1.3 動物

普通級Beagle犬6只，雌雄各半，體質(zhì)量9～12 kg，由重慶市中藥研究院實驗動物研究所提供[動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（渝）2012-0006]。所有犬只經(jīng)體檢證明健康，實驗前及實驗期間均未服用其他任何藥物，實驗期間統(tǒng)一飲食。

2 方法與結(jié)果

2.1 動物分組及給藥

參照《化學藥物非臨床藥代動力學研究技術(shù)指導原則》[9]的技術(shù)要求進行實驗設(shè)計，采用雙周期交叉隨機方法，清洗期為1周。6只BeagLe犬隨機分為右蘭索拉唑緩釋膠囊參比制劑組和受試制劑組，每組3只。所有犬只均于實驗前禁食過夜至少12 h（不禁水），于次日晨起單次口服相應(yīng)制劑60 mg（即每只各服用1粒）。

2.2 血漿樣品的采集與處理

分別于給藥前及給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、10、12 h自每只Beagle犬前肢頭靜脈取血2 mL，置于肝素化抗凝試管中，以2 026×g離心5 min，分離血漿，置于-70 ℃保存，待測。

2.3 色譜與質(zhì)譜條件

2.3.1 色譜條件 色譜柱：Inertsil ODS（50 mm×2.1 mm，3.5 ?m）；柱溫：25 ℃；流動相：甲醇-0.1%甲酸溶液（90 ∶ 10，V/V）；流速：0.3 mL/min；進樣量：5 ?L。

2.3.2 質(zhì)譜條件 離子源：電噴霧離子源（ESI）；掃描方式：正離子模式；檢測方式：多反應(yīng)監(jiān)測模式（MRM）；離子源電壓：4 000 V；離子源溫度：350.0 ℃；用于定量分析的離子對分別為m/z 369.9→251.7[右蘭索拉唑，去簇電壓（DP）：20 V，碰撞能（CE）：12 V]、m/z 345.7→197.9（內(nèi)標，DP：10 V，CE：15 V）。

2.4 溶液的制備

2.4.1 對照品貯備液 精密稱取右蘭索拉唑?qū)φ掌?0.02 mg，置于10 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，得質(zhì)量濃度為1.00 mg/mL的右蘭索拉唑?qū)φ掌焚A備液。

2.4.2 內(nèi)標溶液 精密稱取內(nèi)標對照品9.96 mg，置于10 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，得質(zhì)量濃度為1.00 mg/mL的內(nèi)標貯備液。將上述貯備液用甲醇稀釋至10 ng/mL，即得內(nèi)標溶液。

2.4.3 系列標準血漿樣品 取“2.4.1”項下對照品貯備液各適量，分別用甲醇稀釋，得質(zhì)量濃度分別為0.1、0.2、0.5、1、2、5、10、20、40 mg/L的系列標準溶液。精密吸取上述系列標準溶液各20 μL加至空白血漿180 μL中，渦旋混勻30 s，得質(zhì)量濃度分別為10、20、50、100、200、500、1 000、2 000、4 000 ng/mL的右蘭索拉唑系列標準血漿樣品。

2.5 血漿樣品處理

取血漿樣品200 ?L，加入甲醇（含內(nèi)標10 ng/mL）800 ?L，渦旋混勻2 min；以16 438×g離心5 min，取上清液，經(jīng)0.2 ?m微孔濾膜濾過后，取續(xù)濾液5 μL，進樣測定。

2.6 方法學考察

2.6.1 專屬性考察 取6份不同來源的空白血漿各200 ?L，加入甲醇（不含內(nèi)標）800 ?L，其余按“2.5”項下方法處理后，進樣分析，記錄色譜圖（見圖1A）；將一定質(zhì)量濃度的標準溶液加至空白血漿中，按“2.5”項下方法處理后，進樣分析，記錄色譜圖（見圖1B）；取參比制劑組Beagle犬單次給藥后1 h的血漿樣品，按“2.5”項下方法處理后，進樣分析，記錄色譜圖（見圖1C）。結(jié)果顯示，右蘭索拉唑和內(nèi)標的保留時間分別為0.59、0.60 min，空白血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)不干擾右蘭索拉唑和內(nèi)標的測定。

2.6.2 標準曲線的繪制與定量下限的考察 按“2.4.3”項下方法制備右蘭索拉唑系列標準血漿樣品，按“2.5”項下方法處理后，進樣分析，記錄右蘭索拉唑色譜峰面積（Ar）與內(nèi)標色譜峰面積（Ai）。以待測物與內(nèi)標的峰面積比值（y，Ar/Ai）為縱坐標、待測物血藥濃度（x，ng/mL）為橫坐標，以加權(quán)法（權(quán)重系數(shù)為1/x2）進行線性回歸，得回歸方程為y=0.009 15x+0.002 66（r=0.999 7）。結(jié)果表明，右蘭索拉唑血藥濃度的線性范圍為10～4 000 ng/mL，定量下限為10 ng/mL。

2.6.3 精密度與準確度試驗 按“2.4.3”項下方法配制右蘭索拉唑定量下限濃度（10 ng/mL）血漿樣品和低、中、高質(zhì)量濃度（20、200、3 200 ng/mL，下同）質(zhì)控樣品，各質(zhì)量濃度平行配制5份，按“2.5”項下方法處理后，進樣分析，計算批內(nèi)精密度和準確度；連續(xù)測定3 d，計算批間精密度和準確度。結(jié)果顯示，各質(zhì)量濃度樣品的批內(nèi)RSD為1.37%～6.45%，準確度為94.40%～105.20%（n=5）；批間RSD為2.62%～9.83%，準確度為98.48%～103.10%（n=3），表明本方法的精密度和準確度良好，詳見表1。

2.6.4 提取回收率試驗 按“2.4.3”項下方法配制右蘭索拉唑低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品；另以水為溶劑，配制對應(yīng)質(zhì)量濃度的標準水溶液；各質(zhì)量濃度平行配制5份，按“2.5”項下方法處理后，進樣分析。將質(zhì)控樣品中右蘭索拉唑的峰面積與對應(yīng)質(zhì)量濃度標準水溶液中的峰面積進行比較，計算提取回收率。結(jié)果顯示，右蘭索拉唑低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品的提取回收率分別為（79.41±1.44）%、（77.03±1.33）%、（67.19±1.10）%，RSD分別為1.81%、1.73%、1.64%（n=5）；內(nèi)標的提取回收率為（78.12±1.28）%，RSD為1.64%（n=5）。

2.6.5 基質(zhì)效應(yīng) 取不同來源的空白血漿各200 μL，共6份，加入甲醇溶液（不含內(nèi)標）800 ?L，其余按“2.5”項下方法處理，取上清液，即得空白基質(zhì)。向空白基質(zhì)中分別加入右蘭索拉唑一定質(zhì)量濃度的標準溶液（含內(nèi)標），使最終質(zhì)量濃度與低、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品對應(yīng)，各質(zhì)量濃度平行配制3份，進樣分析，得相應(yīng)峰面積（A1）。取與前者對應(yīng)質(zhì)量濃度右蘭索拉唑低、高質(zhì)量濃度的標準溶液（含內(nèi)標），各質(zhì)量濃度平行配制3份，進樣分析，得相應(yīng)峰面積（A2）。所有樣品均重復測定6次?；|(zhì)效應(yīng)=A1/A2×100%。結(jié)果顯示，右蘭索拉唑低、高質(zhì)量濃度血漿樣品的基質(zhì)效應(yīng)分別為（94.49±2.67）%、（88.63±1.42）%，RSD分別為2.83%、1.60%（n=18）；內(nèi)標的基質(zhì)效應(yīng)為（90.12±2.56）%，RSD為2.84%（n=36），表明本方法基本可忽略基質(zhì)效應(yīng)的影響[10]。

2.6.6 穩(wěn)定性考察 按“2.4.3”項下方法配制右蘭索拉唑低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品，各質(zhì)量濃度平行配制3份，按“2.5”項下方法處理后，進樣分析?？疾焐鲜鰳悠肥覝胤胖? h、處理后室溫放置3 h、反復凍融（-70～20 ℃）3次和-70 ℃冷凍放置3周后的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，在上述條件下，各質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品實測值的RSD均小于10%（n=3），符合生物樣品定量分析要求[10]，詳見表2。

2.7 藥動學研究和生物等效性評價

6只Beagle犬按“2.1”項下方法分組，單次口服參比制劑（60 mg）和受試制劑（60 mg）后，按“2.2”項下方法采樣并處理，再按“2.3”項下色譜與質(zhì)譜條件進樣測定。結(jié)果，Beagle犬單次口服右蘭索拉唑緩釋膠囊參比制劑和受試制劑的平均藥-時曲線見圖2。

采用DAS 3.1.6軟件處理上述平均藥-時曲線數(shù)據(jù)，計算兩種制劑主要的藥動學參數(shù)，結(jié)果見表3。

將參比制劑和受試制劑的AUC0-t、AUC0-∞、cmax經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行方差分析，結(jié)果表明兩種制劑上述參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。經(jīng)雙側(cè)t檢驗及（1-2α）%置信區(qū)間（CI）法計算得受試制劑AUC0-t、AUC0-∞、cmax的90%CI分別為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的83.2%～115.2%、90.1%～113.7%、81.5%～114.7%，均在80%～125%范圍內(nèi)，提示兩者AUC0-t、AUC0-∞、cmax等效。兩種制劑tmax的比較采用Wilcoxon檢驗，結(jié)果顯示兩者tmax比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。上述結(jié)果表明，右蘭索拉唑緩釋膠囊受試制劑與參比制劑在Beagle犬體內(nèi)生物等效。

3 討論

目前，關(guān)于右蘭索拉唑在人和動物血漿中濃度的測定方法主要有高效液相色譜法（HPLC）和LC-MS/MS法，但存在樣品處理過程復雜、靈敏度較低、采集時間較長等不足[11-13]。本研究在已有文獻的基礎(chǔ)上對血漿樣品處理方法進行了改進，通過篩選不同沉淀試劑及其與血漿的比例，最終選擇了操作簡便、提取效率較為穩(wěn)定的血漿-甲醇（1 ∶ 4，V/V）直接蛋白沉淀法。方法學考察結(jié)果顯示，右蘭索拉唑及內(nèi)標的保留時間分別為0.59、0.60 min，右蘭索拉唑血藥濃度的線性范圍為10～4 000 ng/mL，批內(nèi)、批間RSD均低于10%，提取回收率較為穩(wěn)定（RSD<2%），空白基質(zhì)對血藥濃度檢測無干擾。這提示該方法可適用于大批量生物樣品中右蘭索拉唑質(zhì)量濃度的測定。

右蘭索拉唑緩釋膠囊利用雙層緩釋技術(shù)，可在不同部位釋放不同腸溶顆粒，發(fā)揮藥理學作用。有文獻報道，人口服右蘭索拉唑緩釋膠囊后1～2 h，于近端小腸附近釋放第1種顆粒，出現(xiàn)藥-時曲線的首峰；服藥后4～5 h，于遠端小腸附近釋放第2種顆粒，出現(xiàn)藥-時曲線的第2個峰值[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，Beagle犬體內(nèi)出現(xiàn)雙峰的時間與人體有差異，達峰時間普遍較人提前，但仍然呈現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。據(jù)相關(guān)文獻報道，由于Beagle犬與人同為哺乳類動物，在禁食狀態(tài)下，Beagle犬的胃腸液pH和胃排空時間與人體較為接近，但小腸轉(zhuǎn)運時間較短，胃腸道攪拌強度和機械破壞力較大，故可能導致藥物在Beagle犬體內(nèi)釋放更快[14]。

在本研究過程中筆者發(fā)現(xiàn)，Beagle犬tmax的個體差異較大（2.5～5 h），導致相應(yīng)藥動學參數(shù)差異較大，且參比制劑組平均藥-時曲線的雙峰現(xiàn)象不太明顯。出現(xiàn)上述情況可能有以下兩方面原因：（1）不同Beagle犬的小腸轉(zhuǎn)運時間個體差異較大，為15～206 min不等，而小腸又是大多數(shù)藥物被吸收的主要部位[15]，故藥物代謝速率有所不同；（2）右蘭索拉唑在Beagle犬體內(nèi)的代謝主要與細胞色素P450（CYP）2C19酶有關(guān)，而CYP2C19酶編碼基因的多態(tài)性可能導致藥物代謝存在快代謝和慢代謝兩種情況，故藥物代謝能力有所差異[16]。

綜上所述，本研究建立的LC-MS/MS法適用于Beagle犬血漿中右蘭索拉唑濃度的測定，且兩制劑在Beagle犬體內(nèi)具有生物等效性，可為右蘭索拉唑緩釋膠囊的進一步開發(fā)以及臨床應(yīng)用提供參考。但本研究僅選用了6只Beagle犬，樣本量較小，且Beagle犬個體差異明顯，導致tmax等指標差異較大。因此，后續(xù)研究將增加樣本量以縮小個體間差異；此外，將對藥物在人與動物體內(nèi)的代謝差異進行深入探討。

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（收稿日期：2018-01-29 修回日期：2018-05-15）

（編輯：張元媛）