莊紅艷 劉珊珊 果偉 鮑爽 臧彥楠 蘭曉倩

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）23-3259-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.23.20

摘 要 目的：分析精神?？漆t(yī)院新的藥品不良反應（ADR）的特點，為精神科藥物的合理應用提供依據(jù)。方法：回顧首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院2010年1月-2017年12月上報至國家藥品不良反應監(jiān)測中心的115例新的ADR，對患者性別、年齡、給藥途徑、劑型、藥品種類分布、ADR涉及的器官或系統(tǒng)及主要表現(xiàn)、引起ADR最多的前5種藥物、ADR的潛伏期及轉歸等進行統(tǒng)計分析。結果：在115例新的ADR中，女性數(shù)量（59例）略高于男性（56例）；患者年齡主要集中在21～30歲（32例，27.83%）；口服給藥引起的ADR為102例（88.70%），其中，普通片劑為76例（占口服給藥的74.51%）；涉及的藥品種類以抗精神病藥為主（66例，57.39%）；神經(jīng)系統(tǒng)受累最為多見（19例次，15.45%）；引起ADR最多的前5種藥物依次是奧氮平（19例次，15.45%）、喹硫平（17例次，13.82%）、碳酸鋰（9例次，7.32%）、利培酮（7例次，5.69%）、丙戊酸鈉（6例次，4.88%），例如ADR表現(xiàn)為奧氮平引起促腎上腺皮質激素升高、動眼神經(jīng)危象，喹硫平引起鼻衄、動眼神經(jīng)危象等。ADR主要發(fā)生在用藥1個月內（93例，80.87%）；在115例ADR中，一般ADR有108例（93.91%），嚴重ADR有7例（6.09%）；所有病例均采取治療措施或立即停藥，無致死病例。結論：臨床藥師在臨床服務過程中，應協(xié)助醫(yī)師加強監(jiān)測精神科新的ADR，合理使用精神科藥物。此外，國家藥品監(jiān)管部門也應不斷完善精神科藥物說明書，以有效促進臨床安全用藥。

關鍵詞 精神專科醫(yī)院；精神科藥物；藥品不良反應；分析與監(jiān)測；合理用藥

ABSTRACT OBJECTIVE： To analyze the characteristics of new ADR in psychiatric hospital， and to provide reference for rational use of psychiatric drugs in clinic. METHODS： Totally 115 cases of new ADR reported to National ADR Monitoring Center by Beijing Anding Hospital of Capital Medical University from Jan. 2010 to Dec. 2017 were analyzed retrospectively. The patients gender， age， route of administration， dosage form， drug type， organ or system involved in ADR， main manifestations， top 5 drugs that caused the most ADR， incubation period and outcome of ADR were analyzed statistically. RESULTS： Among 115 cases of new ADR， the incidence of female （59 cases） was slightly higher than that of male （56 cases）. Patients mainly aged 21-30 years old （32 cases， 27.83%）. There were 102 cases of ADR induced by oral administration （88.70%）， among which there were 76 cases （74.51%） of ADR induced by common tablet （oral administration）. The drug type involved was mainly antipsychotics （66 cases， 57.39%）. Nervous system was the most common involved system （19 cases， 15.45%）. Top 5 drugs that caused the most ADR were olanzapine （19 cases， 15.45%）， quetiapine （17 cases， 13.82%）， lithium carbonate （9 cases， 7.32%）， risperidone （7 cases， 5.69%） and sodium valproate （6 cases， 4.88%）. Olanzapine could cause the increase of adrenocorticotropin and oculomotor crisis； quetiapine could cause nasal bleeding， oculomotor crisis，etc. ADR mainly occurred within one month of medication （93 cases， 80.87%）. Among 115 cases of ADR， there were 108 cases of general ADR （93.91%） and 7 cases of severe ADR （6.09%）. All disease cases received treatment or immediate withdrawal without fatal case. CONCLUSIONS： In the process of clinical service， clinical pharmacists should assist doctors to strengthen new ADR monitoring in psychiatric department， and use psychiatric drugs reasonably. In addition， national drug regulatory authorities should improve the instructions of psychiatric drugs constantly， which can promote safe use of drugs effectively.

KEYWORDS Psychiatric hospital； Psychiatric drugs； ADR； Analysis and monitor； Rational drug use

首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院（以下簡稱我院）是一所三級甲等精神?？漆t(yī)院，主要負責急、重性等各類精神障礙患者的門診和住院治療及精神科藥物所致藥品不良反應（ADR）相關癥狀的輔助治療。我院用藥以精神科藥物為主，包括抗精神病藥、抗抑郁藥、心境穩(wěn)定藥、鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥等，此外還包括改善不良反應癥狀的藥物，覆蓋了呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)等。與其他綜合醫(yī)院相比，我院精神?？铺厣怀觥Ｓ捎陂T診及住院患者較多，精神科藥物使用廣泛，在多年的臨床實踐過程中，精神科藥物的不良反應更凸顯出來，在臨床中更容易獲取綜合醫(yī)院無法見到的不良反應。筆者充分發(fā)揮我院專科病種治療及用藥方面的優(yōu)勢，收集精神科藥物新的ADR并進行分析。在精神科ADR的監(jiān)測中，新的和嚴重的ADR是監(jiān)測的重點，因為發(fā)現(xiàn)此類重要的ADR信號，可避免嚴重ADR重復發(fā)生，對降低醫(yī)療費用具有重要意義。本研究旨在為促進臨床合理用藥、減少ADR的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于2010年1月1日-2017年12月31日我院收集并上報到國家不良反應監(jiān)測中心并經(jīng)過反饋確認的有效ADR報告，提取其中報告內容為新的ADR報表共115份進行匯總分析。

1.2 判斷標準

根據(jù)北京市2012年《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中制訂的判斷標準[1]：新的ADR，是指藥品說明書中未載明的ADR。說明書中已有描述，但不良反應發(fā)生的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的ADR處理。

1.3 研究方法

采用回顧性研究方法，將發(fā)生的ADR按照患者性別與年齡、給藥途徑及劑型、藥品種類、ADR累及的器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)、引起ADR最多的前5種藥品及主要臨床表現(xiàn)等進行分析。此外，經(jīng)筆者審核，上述不良反應病例用藥情況，包括藥品適應證、用法用量、服藥劑量及療程等均符合說明書規(guī)定，無超說明書用藥情況。

2 結果

2.1 ADR的性別與年齡分布

在115例ADR報告中，男性56例，占48.70%；女性59例，占51.30%。年齡最小為15歲，最大為83歲，21～30歲患者ADR發(fā)生率最高，占總不良反應例數(shù)的27.83%，詳見表1。

2.2 ADR的給藥途徑及劑型分布

2.2.1 給藥途徑分布 口服給藥引起的ADR為102例，占88.70%；注射給藥13例，占11.30%。其中肌肉注射7例，靜脈注射4例，靜脈滴注2例。

2.2.2 劑型分布 在口服給藥引起的102例ADR中，普通片劑為76例，占74.51%；此外，膠囊劑10例、分散片1例、口腔崩解片4例、口服溶液3例、緩釋片8例。注射劑13例。

2.3 ADR的藥品種類分布

本研究共涉及了5大類50種藥品。其中抗精神病藥引發(fā)的不良反應最多，占57.39%，其次是心境穩(wěn)定藥，占14.78%，詳見表2。

2.4 ADR涉及的器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

本研究包含了123例次臨床表現(xiàn)，累及最多的為神經(jīng)系統(tǒng)，其次為泌尿生殖系統(tǒng)和皮膚及附屬器官，詳見表3。

2.5 引起ADR最多的前5種藥品及主要臨床表現(xiàn)

在115例ADR報告中，引起ADR例次最多的精神科藥物是奧氮平，其次為喹硫平，詳見表4（統(tǒng)計了表2中某藥物的所有劑型）。

2.6 ADR的潛伏期

使用精神科藥物至發(fā)生不良反應的潛伏期，最短者為0.5 min，最長為23年6個月20 d（8 601 d），其中用藥后1個月內發(fā)生者93例（占80.87%）；1～2個月內發(fā)生者7例；>2個月者15例。精神科藥物所致不良反應發(fā)生的平均時間為（141.5±880.9） d。

2.7 ADR類別及轉歸

在115 例ADR 中，嚴重的ADR為7 例，占6.09%；一般的ADR為108 例，占93.91%。所有病例均采取治療措施或立即停藥，無致死病例。

3 討論

3.1 ADR與個體因素

在115例患者中，女性患者新的ADR發(fā)生率略高于男性。由表1可知，新的ADR可發(fā)生在任何年齡組。在本次調查中，21～30歲ADR發(fā)生率為27.83%，高于其他年齡組患者，20歲以下年齡組ADR發(fā)生率為14.78%。兒童體內藥物血漿蛋白結合率低，體液中游離藥物濃度相對較高，作用相對較強。此外，兒童器官發(fā)育尚未成熟，對藥物敏感性較高，可能導致兒童發(fā)生ADR[2]。21～60歲年齡段ADR發(fā)生率相對較高，占73.04%，可能與不同年齡段臨床用藥及治療用藥劑量有關，還可能與我院該年齡段患者數(shù)量較多有關。61歲以上老年人ADR發(fā)生率為12.18%，老年患者生理功能逐步衰退，對藥物代謝慢，血漿蛋白含量降低，且常伴一種或多種基礎疾病，存在多種藥物合并使用的情況[3-4]。我院老年住院患者相對較少，ADR數(shù)量相對較低。

3.2 ADR與給藥途徑

文獻報道，在不同的給藥途徑中，靜脈給藥仍然是引起不良反應的最主要途徑，其次是口服給藥[5-7]。在本研究中，口服給藥引起的ADR占88.70%。精神科常用藥物以口服給藥為主，口服劑型中，主要是普通片劑。本次調查結果可能與我院臨床中精神科藥品使用以口服劑型為主，注射劑使用量相對較少有關。

3.3 ADR與累及器官/系統(tǒng)

根據(jù)國家ADR監(jiān)測中心、國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評價中心編譯的《WHO藥品不良反應術語集》[8]中的規(guī)定，對ADR名稱進行規(guī)范，并按照累及器官及系統(tǒng)進行分類。由表3的結果可知，精神科藥物的不良反應累及的器官系統(tǒng)較為廣泛。其中，神經(jīng)系統(tǒng)累及最多，占新的不良反應報告的15.45%；其次為泌尿生殖系統(tǒng)和皮膚及附屬器官，各占14.63%。消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)也依次列入前5位。精神科藥品的安全性較其他藥品低，較易發(fā)生不同程度的不良反應[9]。此外，機體處于疾病狀態(tài)下對精神藥物的反應性較正常時可有明顯差別。如氯丙嗪和地西泮用于鎮(zhèn)靜時，對一些慢性肝病的患者，尤其是有肝性腦病病史的患者，常規(guī)劑量下就可能發(fā)生木僵和腦電波減慢，這類患者選藥需謹慎，宜從小劑量開始[10]。心臟疾病會改變器官對一些藥物的敏感性，例如心臟興奮性增加，尤其是心肌梗死后，使用常規(guī)劑量的藥物如三環(huán)類抗抑郁藥等，可能會發(fā)生室性早搏和心動過速[9]。此外，上述研究結果還可能與我院藥品種類、醫(yī)師的用藥習慣等多種因素有關。這提示臨床使用過程中一定要把握好最低有效劑量，注意觀察患者對藥物的敏感程度，積極預防ADR的發(fā)生。

3.4 引起ADR最多的前5位藥物

由表4可知，引起ADR居前5位的藥品分別奧氮平、喹硫平、碳酸鋰、利培酮和丙戊酸鈉。這可能與上述精神科藥物使用量較多有關。國外學者對精神科門診患者使用非典型抗精神病藥發(fā)生ADR的情況開展研究，結果表明多數(shù)ADR懷疑與利培酮和奧氮平有關[11]?；颊咴谑褂盟幤菲陂g，對于醫(yī)師提出的定期監(jiān)測血糖、血脂、血細胞計數(shù)等應充分配合，加強用藥監(jiān)護，服藥后出現(xiàn)不適癥狀應及時就診[12]。

3.5 新的一般ADR與新的嚴重ADR發(fā)生情況分析

在115例ADR的研究結果中，一般的ADR占93.91%、嚴重的ADR占6.09%。7例嚴重病例分別是緊張癥樣反應1例（懷疑藥物是喹硫平）；遲發(fā)性運動障礙1例（懷疑藥物是癸酸氟哌啶醇注射液）；呼吸困難1例（懷疑藥物是利培酮）；精神障礙1例（懷疑藥物是氯氮平）；視力異常1例（懷疑藥物是氯丙嗪）；高血壓1例（懷疑藥物是依托咪酯注射液）；意識障礙、幻覺1例（懷疑藥物是佐匹克隆）。

在依托咪酯注射液導致高血壓的病例中，患者需做無抽搐電痙攣治療，給予依托咪酯40 mg，靜脈注射，約0.5 min后，患者血壓由135/98 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）升至222/182 mmHg，同時心率由正常降至48～50 次/分。停當日電痙攣治療，隔日改用丙泊酚200 mg，靜脈注射?；颊哐獕?、心率大致正常，可以正常進行電痙攣治療。依托咪酯是一種短效靜脈用全身麻醉劑。本例患者尚處于推注麻醉劑期，抽搐發(fā)作治療尚未開始，因此，考慮患者血壓升高可能與藥物治療相關?？赡苁撬幬锼碌囊贿^性的交感神經(jīng)張力增強，導致血壓升高。這種交感神經(jīng)活性的增強是神經(jīng)元興奮以及兒茶酚胺的釋放和循環(huán)增加所致[13]。

3.6 ADR與并用藥品

本研究所收集不良反應病例的藥品均為懷疑藥品，患者發(fā)生不良反應時，所同時使用的與不良反應無明顯相關性的藥品未作統(tǒng)計。我院患者除使用精神科藥物改善精神癥狀外，其余多為治療軀體疾病藥物，如抗高血壓藥、血脂調節(jié)藥等，這些藥物對精神科ADR影響不大。

3.7 臨床合理用藥的建議

精神疾病診斷確定后，必須選擇合適的藥物及時治療，以控制和緩解精神癥狀。醫(yī)師在詳細評估患者疾病的性質及其嚴重程度的基礎上，根據(jù)患者的生理病理狀況，制訂患者的個體化用藥方案。劑量的選擇宜從低限開始，逐漸增至有效劑量。精神專科醫(yī)院ADR的發(fā)生有其自身的特點，臨床醫(yī)師要根據(jù)患者的臨床癥狀，個體化確定藥物的最低有效劑量，并注意觀察患者對藥物的反應情況，預防ADR的發(fā)生。

目前，非典型抗精神病藥越來越廣泛的應用于臨床，其ADR主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應，此外還包括一些嚴重的ADR，如粒細胞缺乏癥、糖脂代謝異常等，臨床上要密切關注這些不良反應[12]。對于輕度的神經(jīng)系統(tǒng)ADR，通常不考慮給予藥物治療措施，中度者可使用相應的藥物治療減輕癥狀，而重度的神經(jīng)系統(tǒng)ADR，可以考慮降低用藥劑量或停用可疑藥物。醫(yī)師應根據(jù)不良反應累及系統(tǒng)及程度合理處理ADR。奧氮平、喹硫平為常用的非典型抗精神病藥，在本研究結果中引起ADR最多的前5種藥物中居前兩位，二者在臨床應用較為廣泛，其不良反應累及多器官和系統(tǒng)，給患者帶來較大的困擾。醫(yī)師在實際工作中，應盡量做到單一用藥，避免抗精神病藥物的聯(lián)合使用[14]。某些精神科藥物可能導致白細胞、中性粒細胞減少，藥物導致血液異常嚴重者可能危及生命，仍需密切關注相關臨床癥狀，降低ADR的發(fā)生率[15-16]。在開具適宜劑量處方的基礎上，藥師積極開展患者用藥教育，幫助患者認識和積極應對ADR，告知患者必要時及時就診，請醫(yī)務人員處理ADR，保障患者用藥安全。

患者在使用藥品期間，應配合醫(yī)師定期監(jiān)測血常規(guī)及實驗室指標等，加強用藥監(jiān)護，服藥后出現(xiàn)不適癥狀應及時就診。中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑在聯(lián)用時應適當減少劑量。精神科ADR發(fā)生率高，尤其是長期用藥的情況下，對于某些治療窗窄且血藥濃度個體變異大的藥物，需定期進行臨床檢查和治療藥物監(jiān)測，及時完善個體化治療方案[9]。新的ADR在藥品說明書中未記載，或者發(fā)生的性質、程度等與藥品說明書描述的不一致乃至更嚴重，因此，臨床在用藥過程中更應密切關注，防止發(fā)生嚴重的ADR。

綜上所述，臨床藥師在臨床服務過程中，應協(xié)助醫(yī)師加強監(jiān)測精神科新的ADR，合理使用精神科藥物。此外，國家藥品監(jiān)管部門也應不斷完善精神科藥物說明書，以有效促進臨床安全用藥。

參考文獻

[ 1 ] 北京市藥品監(jiān)督管理局，北京市衛(wèi)生局.北京市藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法實施細則[S]. 2012-04-10.

[ 2 ] 陳華，趙華，李各芳，等. 219例兒童藥品不良反應報告分析[J].兒科藥學雜志，2014，20（4）：46-48.

[ 3 ] 馬晶，畢穎楠，王東芳. 1137例藥品不良反應報告分析[J].藥學研究，2013，32（7）：429-433.

[ 4 ] 劉克辛.臨床藥理學[M].北京：清華大學出版社，2012：187-189.

[ 5 ] 侯榮華. 187例新的/嚴重的藥品不良反應報告分析[J].中國藥房，2014，25（26）：2460-2462.

[ 6 ] 張娟，王登峰，熊永山，等. 887例新的和嚴重的藥品不良反應報告分析[J]. 中國醫(yī)院藥學雜志，2014，34（4）：326- 336.

[ 7 ] 楊小駿，謝海棠，汪慧芳. 176例新的、嚴重的藥品不良反應報告分析[J].中國藥房，2014，25（14）：1301-1303.

[ 8 ] 國家藥品不良反應監(jiān)測中心，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評價中心. WHO藥品不良反應術語集[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2003：1.

[ 9 ] 王海生，孫德清.神經(jīng)精神系統(tǒng)臨床藥理學[M].北京：化學工業(yè)出版社，2010：131-132.

[10] 李明亞.臨床藥物治療學[M]. 2版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：89-91.

[11] PIPARVA KG，BUCH JG，CHANDRANI KV. Analysis of adverse drug reactions of atypical antipsychotic drugs in psychiatry OPD[J]. Indian J Psychol Med，2011，33（2）：153-157.

[12] 國家藥品不良反應監(jiān)測中心.藥品不良反應信息通報：關注非典型抗精神病藥的嚴重不良反應[J].中國藥物警戒，2016，13（4）：253-254.

[13] 馬努，蘇亞雷斯，巴奈特.精神科軀體問題處理手冊[M].王學義，譯.北京：北京大學醫(yī)學出版社，2009：443-445.

[14] 莊紅艷，劉珊珊，果偉，等.我院奧氮平致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應30例分析[J].中國藥房，2017，28（20）：2775- 2778.

[15] 王秋艷，莊紅艷，果偉，等.富馬酸喹硫平片致白細胞減少癥1例[J].藥物流行病學雜志，2018，27（6）：419-420.

[16] 莊紅艷，劉珊珊，果偉，等.我院21例利培酮致白細胞減少的不良反應報告分析[J].中國藥房，2017，28（8）：1052- 1055.

（收稿日期：2018-07-16 修回日期：2018-10-06）

（編輯：劉明偉）