樊宇超 盧 帆 楊邦祥 宋 莉 肖 紅 葉 菱 銀 燕 劉 慧

（ 四川大學(xué)華西醫(yī)院疼痛科，成都610041）

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain, NP)是一類由于軀體感覺神經(jīng)損傷或障礙引起的疼痛[1]。臨床上NP可繼發(fā)于多種外周性或中樞性疾病或損傷，如帶狀皰疹、脊髓損傷、中風(fēng)、糖尿病等。NP的頑固性和高發(fā)性不僅嚴(yán)重影響個人生活質(zhì)量，也給社會帶來沉重的負擔(dān)。近年來人們開始越來越重視NP領(lǐng)域的研究及臨床管理。

NP具有多種特殊的臨床癥狀，如觸誘發(fā)痛、電擊樣疼痛、針刺樣疼痛、麻木等，其因為神經(jīng)損傷導(dǎo)致的體征如感覺減退，痛閾降低等也具有一定的特征性。這些特征性的癥狀和體征構(gòu)成了不同的神經(jīng)病理性疼痛表型。疼痛表型與導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的病因沒有直接聯(lián)系，而不同病因之間又存在著表型相似的人群[2]，即相同的疾病可能表現(xiàn)為不同的癥狀或體征，而不同的疾病也可能表現(xiàn)出相同的癥狀或體征。

目前對于NP多采用藥物治療，然而效果并不理想，原因可能是藥物的作用機制與導(dǎo)致病人個體神經(jīng)病理性疼痛的機制不相符[3]。有研究報道[4]使用相同藥物治療的人群中存在著表現(xiàn)為不同癥狀體征的人群對治療反應(yīng)不同的現(xiàn)象，在此基礎(chǔ)上有學(xué)者[5,6]提出神經(jīng)病理性疼痛的不同表型可能反映著不同的潛在機制，針對NP病人需要個體化治療。所以臨床上需要一種簡便快捷的診斷工具用以劃分神經(jīng)病理性疼痛的亞型并以此指導(dǎo)后續(xù)的治療[7]。

神經(jīng)病理性疼痛癥狀問卷(neuropathic pain symptoms inventory, NPSI )[8]是一種病人自測量表，用于收集NP病人各種癥狀體征的數(shù)據(jù)，并以此劃分病人個體的疼痛亞型。NPSI包含12項條目，從Q1到Q12依次分別為：燒灼感、絞榨感、受壓感、自發(fā)性疼痛持續(xù)時間，電擊樣疼痛、刀刺樣疼痛、一過性疼痛發(fā)作次數(shù)、觸摸誘發(fā)痛、壓力誘發(fā)痛、冷誘發(fā)痛、針刺感、麻刺感。然后又將其劃分為表面自發(fā)性持續(xù)性疼痛(Q1)，深部自發(fā)性持續(xù)性疼痛(Q2、3)，一過性發(fā)作性疼痛（Q5-7），誘發(fā)痛（Q8-10），感覺異常/遲鈍（Q11、12）五個分項。目前已有多項研究表明[9]NPSI包含的癥狀與體征與產(chǎn)生NP的機制有關(guān)，同時NPSI可以用于劃分NP病人的疼痛亞型。

NPSI的原始版本為法語及英語，我們對NPSI量表進行了中文版及初步驗證。

方 法

1.制定中文版NPSI

經(jīng)NPSI原作者Didier Bouhassira及機構(gòu)Mapi Research Trust授權(quán)后，獲得原英文版NPSI、語言驗證指南。正向翻譯(Forward translation)由兩名中文為母語，英文流暢的翻譯人員分別將英文版NPSI翻譯成中文，經(jīng)比較和與專家討論后達成一致，將兩份中文版本綜合成第一個版本。反向翻譯(Backward translation)由兩名英文為母語，中文流暢的翻譯人員各自將第一個中文版本翻譯回英文，將翻譯回英文的版本與原始英文版本進行對照，分析不一致的地方，修改第一個中文版本后得到第二個簡體中文版本。對第二個中文版本的NPSI量表的措辭、接受度進行評價。根據(jù)病人及研究人員的反饋及我科專家討論并適當(dāng)修改后得到第三個中文版本即最終版。

2.驗證中文版NPSI

（1）資料來源：四川大學(xué)華西醫(yī)院疼痛科、神經(jīng)外科、內(nèi)分泌科門診及住院部140名確診患有神經(jīng)病理性疼痛病人。本研究通過四川大學(xué)倫理學(xué)委員會審查，所有病人都在實驗前簽署知情同意書。

（2）主要材料與工具：①中文版NPSI；②尾端為鈍頭木柄的軟海綿刷；③金屬棒；④溫度計；⑤22～24 ℃的自來水。

（3）納入標(biāo)準(zhǔn)：①疼痛1個月及以上的病人；②具有簡體中文讀寫能力；③符合下列神經(jīng)病理性疼痛中的一種：糖尿病周圍神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、原發(fā)三叉神經(jīng)痛、脊髓空洞癥神經(jīng)痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合癥(complex regional pain syndrome CRPS)；④由主治醫(yī)師（或以上）確診。

（4）排除標(biāo)準(zhǔn)：①交流障礙；②不能讀寫中文。

將CV-NPSI (Chinese Version-NPSI)應(yīng)用于四川大學(xué)華西醫(yī)院疼痛科、神經(jīng)外科、內(nèi)分泌科門診及住院部140名確診NP病人，要求每位病人連續(xù)兩次完成實驗內(nèi)容，間隔4±1周。

（5） 第一次實驗完成內(nèi)容：①過去24小時平均疼痛強度評分(VAS 0～10分)；②CV-NPSI；③記錄填寫量表所用時間。

（6）第二次實驗完成內(nèi)容：①病人總體印象變化評分(patient global impression of change, p-GIC)；②過去24小時平均疼痛強度評分（VAS 0～10分）；③CV-NPSI；④研究人員填寫臨床總體印象變化評分(intraclass correlation coefficient, ICC)。

總體印象變化評分(global impression of change,GIC) 1到7總共七個等級（1 = 明顯改善， 2 = 中等程度改善，3 = 輕微改善， 4 =無變化，5 =輕微加重，6 = 中等程度加重，7 = 嚴(yán)重加重）。p-GIC = 4即認(rèn)為疼痛沒有變化，病人的數(shù)據(jù)將用于計算再測信度。

條目中需要測量體征的條目為Q8（觸摸誘發(fā)痛）使用前端為軟海綿的木柄刷不施加壓力撫刷病人的疼痛區(qū)域，不施加壓力以軟海綿外形不出現(xiàn)任何屈曲為準(zhǔn)；Q9（壓力誘發(fā)痛）使用鈍頭木柄對疼痛區(qū)域施加壓力，壓力強度以對正常區(qū)域不引起疼痛的程度為限；Q10（冷誘發(fā)痛）使用浸于冷水(22～24 ℃)的金屬棒不施加壓力接觸疼痛區(qū)域，以上測量皆重復(fù)3次，并與無疼痛區(qū)域進行對比，評分取3次疼痛評分的平均值[8]。

3.統(tǒng)計方法

使用SPSS 18.0 軟件進行統(tǒng)計分析，分析CV-NPSI的表面效度，聚合效度、再測信度、因子分析、兩次測試間的變化敏感性。

結(jié) 果

1.基本情況及條目內(nèi)容的陽性率

共140名病人參與了研究，106例病人完成了第二次實驗內(nèi)容，第二次填表認(rèn)為疼痛沒有變化p-GIC = 4）的病人有46名。病人基本情況（見表1）。條目內(nèi)容的陽性率（一項條目病人評分大于0的百分率，見表2）。

2.效度

（1）表面效度

140名神經(jīng)病理性疼痛病人完成CV-NPSI平均時間為11.54±2.36分鐘。條目癥狀的陽性率見表2。

兩次填表的CV-NPSI總分的變化（第二次NPSI評分減第一次NPSI評分）與兩次VAS評分的變化（第二次VAS評分減第一次VAS評分）相關(guān)系數(shù)為ρ = 0.793（P ＜ 0.01）。

（2）聚合效度

兩次NPSI量表的總分與兩次VAS評分相關(guān)系數(shù)分別為（ρ =0.689;P＜ 0.01 和 0.948.P＜ 0.01）。

3.再測信度

完成了兩次實驗內(nèi)容病人中有106名，其中46名病人認(rèn)為疼痛情況沒有變化（p-GIC = 4），這些病人的數(shù)據(jù)用于評估CV-NPSI的再測信度（見表3）。

4.因子分析

因子分析得出五個獨立因子，五個因子占總方差的累計百分比為72.918%（見表4），所有條目都只與單一因子相關(guān)(varimax rotation method = 1.000)。

五種因子中每種都與NP的臨床癥狀相關(guān)。因子1與誘發(fā)性疼痛相關(guān)(Q8、Q9、Q10)。因子2與神經(jīng)病理性疼痛的深部自發(fā)性持續(xù)性表皮癥狀有關(guān)(Q2、Q3)。因子3與自發(fā)性驟發(fā)疼痛相關(guān)(Q5、Q6)。因子4與淺部自發(fā)性持續(xù)性表皮癥狀有關(guān)(Q1)。因子5包括的一項條目與感覺異常相關(guān)(Q12)。

表1 病人基本情況Table1 Main clinical characteristics of patients included in the study

表2 條目內(nèi)容的陽性率Table 2 Frequency of items reported as ＞ 1

5.變化敏感性

第二次填表時的病人總體印象變化評分(p-GIC)和臨床總體印象變化評分(c-GIC)與兩次填表的CV-NPSI總分的變化（第二次CV-NPSI評分減第一次CV-NPSI評分）密切相關(guān)(分別為：ρ = 0.764;ρ = 0.793.P＜ 0.01)。p-GIC與各分項兩次間評分變化呈中等程度相關(guān)（分別為ρ = 0.458、0.364、0.421、0.420、0.434.P＜ 0.01）。

討 論

NP是一類常見疼痛，可原發(fā)或繼發(fā)于多種疾病或誘因（如手術(shù)切口、糖尿病、中風(fēng)等）。NP具有一系列共同特征，如燒灼感、刀刺樣痛、電擊樣痛、觸誘發(fā)痛、感覺異常等。雖然已有多種簡便快捷的工具可用于NP的診斷[10]，但不能滿足區(qū)分NP亞型、臨床實驗中收集全面的疼痛特征數(shù)據(jù)以及全面評估治療各種NP亞型病人所得效果的需要[11]。

表3 中文版NPSI每項條目的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient, ICC)Table 3 Interclass Correlation Coefficient between of each CV-NPSI item in both visits.

NPSI是一種病人自測量表，被用于評估NP不同癥狀和體征，根據(jù)疼痛表型劃分潛在的亞型。其信度及效度得到驗證[12]，現(xiàn)已被翻譯為50多種語言，被歐洲神經(jīng)病學(xué)會聯(lián)盟(European Federation of Neurological Societies, EFNS)、國際疼痛學(xué)會神經(jīng)病理性疼痛學(xué)組(the NP special interest group of the International Association for the Study of Pain, NeuPSIG)推薦用于記錄有關(guān)NP的臨床實驗的疼痛特征數(shù)據(jù)[13,14]。國外研究[15]證明NPSI量表簡便易行，受條件限制小，能夠比較全面地描述NP病人的癥狀及體征，并可根據(jù)量表各條目的評分進行因子分析以進一步探索性地劃分NP病人的疼痛亞型，在針對慢性疼痛治療中優(yōu)于傳統(tǒng)的疼痛評分。由于NPSI量表的內(nèi)容對治療后的變化敏感，還可用于觀測治療后的結(jié)局指標(biāo)以利于進行進一步的數(shù)據(jù)分析。

原NPSI量表有法語和英語兩個版本，由于在中國大陸沒有中文版的NPSI，經(jīng)授權(quán)后，我們對原英文版的NPSI進行了中文版。由于和原量表語言文化適應(yīng)性上的差異，需要對CV-NPSI從效度和信度上進行驗證。

完成CV-NPSI比完成原版NPSI病人時間長[8]，考慮到本研究中50歲以上病人占78.6%，且高年齡段中國人的文化水平和中國大陸醫(yī)學(xué)知識普及率低于歐美國家這兩個影響因素，可推斷中國病人對CV-NPSI的接受度較好。本院疼痛領(lǐng)域?qū)＜矣懻揅V-NPSI的接受度、專業(yè)性、準(zhǔn)確性、可操作性后也認(rèn)為CV-NPSI表面效度好。

表 4 主成分分析最大變異法旋轉(zhuǎn)后因子負荷Table 4 Rotated factor loadings and communalities:Varimax Rotation

VAS評分為病人對本身疼痛強度的直觀描述，而NPSI的總分需要各條目評分經(jīng)計算后得出。兩次CV-NPSI量表的總分與兩次VAS評分都相關(guān)。兩次填表的CV-NPSI總分的變化（第二次CV-NPSI評分減第一次CV-NPSI評分）與兩次VAS評分的變化（第二次VAS評分減第一次VAS評分）也明顯相關(guān)。說明CV-NPSI的總分也能對病人的總體疼痛強度及變化進行直觀描述，即聚合效度好，這與原版NPSI驗證實驗得出的結(jié)果一致。

組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)用于衡量和評價再測信度。ICC的值位于0～1之間。0表示不可信，1表示完全可信。一般認(rèn)為系數(shù)低于0.4表示信度較差，大于0.75表示信度良好。經(jīng)4±1周再次填寫CV-NPSI量表認(rèn)為疼痛情況無變化的病人(p-GIC = 4)有46名，這些病人所填寫的量表的總分和各項條目的ICC都在0.850以上，說明CV-NPSI信度良好。

通過主成份分析，從病人人群中得到5個因子即5種疼痛亞型，各個因子沒有交集，這點與原版NPSI測得的結(jié)果一致。五個因子占總方差的累計百分比高，說明5個亞型能代表病人人群中的大多數(shù)。有學(xué)者認(rèn)為自發(fā)性持續(xù)性疼痛分為兩大類，燒灼感屬于淺表類，絞榨感、受壓感屬于深部類[16]。本研究燒灼感屬于因子4，絞榨感、受壓感屬于因子2，我們實驗得出的這一結(jié)果與該觀點及原版NPSI符合。由于實驗只納入了140名病人，尚不清楚在更大范圍的NP病人人群中是否還存在其他的疼痛亞型，或者在更大范圍病人人群中以上的亞型之間是否還可能因為出現(xiàn)相互交集，從而減少總亞型數(shù)量的可能。

應(yīng)用NPSI量表對NP病人進行疼痛亞型的劃分可以指導(dǎo)個體化按機制治療疼痛。本研究劃分出的亞型3主要表現(xiàn)為自發(fā)性驟發(fā)性疼痛，主要癥狀為閃電樣痛，大部分三叉神經(jīng)痛病人可歸為此亞型。這種疼痛與主要傳入神經(jīng)元的異位電活動有關(guān)。受損神經(jīng)纖維和神經(jīng)纖維上電壓門控離子通道的表達增多降低了閾電位并引起異位神經(jīng)放電，對這一類病人使用離子通道阻滯劑的可能會有更好效果[17]。DT Demant等[18]在一項使用奧卡西平（非選擇性鈣鉀通道阻滯劑）的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中發(fā)現(xiàn)與無自發(fā)性驟發(fā)性疼痛的病人相比，有自發(fā)性驟發(fā)性疼痛的病人使用奧卡西平能獲得更好的療效。

本研究中兩次CV-NPSI總分的變化與病人總體印象變化評分密切相關(guān)，說明CV-NPSI量表能夠?qū)Σ∪说奶弁醋兓椭委熜ЧM行評估，這一點與原版NPSI一致。CV-NPSI各分項兩次間的評分變化與病人總體印象變化評分呈中等相關(guān)，而原版NPSI各分項之間的評分變化與與病人總體印象變化評分沒有顯示出相關(guān)。產(chǎn)生差異的原因除了樣本的疾病構(gòu)成及人種差異外，還可能因?qū)μ弁吹闹委煼桨覆煌瑢?dǎo)致。NPSI量表的制定建立“在不同的癥狀或體征可能代表著不同的潛在機制，針對既定的潛在機制制定恰當(dāng)?shù)闹委煼桨改艿玫礁玫闹委熜Ч钡募僬f基礎(chǔ)上[6,8]。與原版研究治療疼痛方案不同可能導(dǎo)致這一結(jié)果。下一步應(yīng)該在大樣本的基礎(chǔ)上，進行按表型、隨機、對照、雙盲、嚴(yán)格控制用藥方案的研究。

目前已有學(xué)者對以往多項與安慰劑對比沒有顯示出有意義的治療效果的對照實驗進行因果分析，發(fā)現(xiàn)用NPSI量表記錄基線數(shù)據(jù)的實驗組人群中有疼痛改善與對照組相比有意義的亞型。Freeman等[2]用NPSI對四項使用普瑞巴林的對照實驗病人的疼痛特征數(shù)據(jù)進行了分析，這四項實驗中有三項與安慰劑對比沒有顯示出意義。而分析得出病人5種亞型中有3種使用普瑞巴林疼痛改善更明顯。另一項研究中[19]133名創(chuàng)傷后神經(jīng)痛病人使用趨化因子2拮抗劑AZD2423沒有顯示出比安慰劑更好的鎮(zhèn)痛效果。然而使用NPSI量表進行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示以感覺異常和自發(fā)性疼痛為主的亞型人群使用AZD2423獲得更好的治療效果。在另一項圍手術(shù)期使用小膠質(zhì)細胞抑制劑米諾環(huán)素以改善椎間盤切除后病人持續(xù)性疼痛的研究中，實驗組與對照組沒有顯示出差異，而NPSI量表分項“深部持續(xù)性疼痛”評分大于3分的病人則顯示出疼痛顯著改善[20]。這一方面說明在對NP病人劃分亞型并以此作為預(yù)后的評估手段方面，NPSI量表具有重要的臨床意義。另一方面說明這些獲得更佳療效的病人所表現(xiàn)出的疼痛亞型的潛在機制可能就對應(yīng)著相應(yīng)藥物的作用機制。

本研究通過對原版NPSI翻譯后得到CV-NPSI。通過單中心研究發(fā)現(xiàn)：①CV-NPSI效度好，信度高，適用于以中文為母語的NP病人。②因子分析顯示CV-NPSI能檢測構(gòu)成NP癥狀的不同元素，而且同時可劃分出5種疼痛亞型。③CV-NPSI總分變化敏感性高，各分項變化敏感性中等，總分和分項變換都可以用于評估疼痛變化和治療效果。

本研究尚存在一些不足之處：①本研究只是在單中心基礎(chǔ)上對CV-NPSI進行的初步驗證，全面地驗證尚需在全國各地通過多中心進行，以加強驗證的說服力。②本研究樣本選擇的病種偏少，進一步若要對NP進行全面的分型需要對納入更廣泛的病種。進一步，我們擬進行多病種、大樣本的多中心研究，進一步驗證我們在單中心研究中發(fā)現(xiàn)的CV-NPSI的優(yōu)點及特點。